Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Rosuvastatin – Ingen effekt på kliniske endepunkter

Print

Rosuvastatin – Ingen effekt på kliniske endepunkter


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Det viser studiet

  • 5.011 patienter med systolisk hjerteinsufficiens overvejende på baggrund af iskæmisk hjertesygdom blev randomiseret til rosuvastatin 10 mg dagligt eller placebo (1).
  • Det sammensatte primære endepunkt bestod af død af kardiovaskulær årsag, ikke-letalt myokardieinfarkt og ikke letal apopleksi. Der var flere sekundære endepunkter.
  • Efter mediant 33 måneder fandtes et signifikant fald i LDL-kolesterol og  en stigning i HDL-kolesterol i rosuvastatingruppen.
  • Der fandtes derimod ikke signifikant reduktion i det primære endepunkt eller dele deraf.
  • Kun på ét sekundært endemål – risiko for indlæggelse af kardiovaskulære årsager – fandtes reduktion (25 per 100 patientår blandt placebobehandlede mod 22,9 rosuvastatinbehandlede).

Det mener IRF

  • Rosuvastatin har en kraftig LDL- reducerende effekt, men randomiserede studier, hvor effekten er dokumenteret på kliniske endepunkter, findes ikke.
  • Den med LDL-reduktion forbundne risikoreduktion på kliniske endepunkter blandt patienter med kardiovaskulær iskæmi eller høj risiko for iskæmisk hjertesygdom anses for at være en klasseeffekt blandt statiner.
  • Mindre og overvejende epidemiologiske studier har vist klinisk betydende effekter af statiner hos patienter med hjerteinsufficiens på såvel iskæmisk som ikke-iskæmisk baggrund
  • I det foreliggende ret store studie kunne man ikke dokumentere, at rosuvastatin reducerede risikoen for kardiovaskulære hændelser. Der findes andre statiner, som har bedre dokumenteret effekt på kliniske endepunkter, herunder især simvastatin, pravastatin og atorvastatin. 
  • IRF anbefaler fortsat anvendelse af simvastatin 40 mg dagligt sekundærprofylaktisk til patienter med iskæmisk hjertesygdom, apopleksi eller perifer arteriel insufficiens og primærprofylaktisk til patienter i høj risiko. Hvis behandlingsmålet ikke nås, anbefales dosisøgning af simvastatin til 80 mg dagligt eller skift til atorvastatin 80 mg.

Baggrund

Statiner anses bl.a. iflg. Den Nationale Rekommandationsliste for at være ligeværdige, når det gælder udskydelse af alvorlige hændelser incl. død især anvendt sekundærprofylaktisk ved iskæmisk kardiovaskulær sygdom og anvendt primærprofylaktisk hos personer med høj risiko for at få iskæmisk hjertesygdom (2). Det er kun dokumenteret direkte for simvastatin, atorvastatin og pravastatin, men effekten menes at gælde alle statiner, og menes at have sammenhæng med især statinernes LDL-kolesterolsænkende effekt. IRF anbefaler – uanset der er forskel i patientmaterialet i dette studie (ældre med svær hjerteinsufficiens på iskæmisk basis) sammenlignet med de tidligere store statinstudier – primært de statiner, der har dokumenteret effekt på kliniske endepunkter (simvastatin, atorvastatin og pravastatin). Yderligere håndfaste konklusioner må afvente supplerende studier.

 

I de store randomiserede studier, der har dokumenteret den forebyggende effekt af statiner blandt patienter med iskæmisk hjertesygdom, er også indgået et mindre antal patienter med hjerteinsufficiens, men egentlige randomiserede studier blandt patienter med hjerteinsufficiens foreligger ikke. Epidemiologiske studier har vist en risikoreduktion af statiner blandt patienter med hjerteinsufficiens på baggrund af såvel iskæmisk som ikke-iskæmisk hjertesygdom (3-5).

 

Rosuvastatin har effekt på surrogatparametre, herunder bl.a. den største LDL-kolesterolsænkende effekt blandt statiner, men vi har hidtil ikke haft direkte dokumentation for, at rosuvastatin reducerer risikoen for kardiovaskulær sygdom. Der foreligger nu et randomiseret placebokontrolleret studie omfattende ældre patienter med nedsat venstre ventrikelfunktion overvejende på iskæmisk basis (1)

 

Metode

Godt 5.450 patienter indgik i en blindet 2 ugers placeboperiode, og af disse blev 5.011 patienter randomiseret til behandling med rosuvastatin 10 mg eller placebo i mediant 33 måneder. Patienterne skulle være mindst 60 år, have venstresidig hjerteinsufficiens i NYHA-klasse II-IV på iskæmisk basis og have en venstre ventrikel uddrivningsfraktion (EF) på mindre end 40%. Patienterne måtte ikke have haft AMI inden for de sidste 6 måneder, ikke have ustabil angina eller være kardielt inkompenseret. Med henblik på at opnå en afbalanceret allokering anvendtes ved randomiseringen en score, der inkluderede alder, EF, NYHA-klasse, totalkolesterol og tilstedeværelse eller ikke af diabetes, AMI eller hypertension samt brug af beta-blokker.

 

Det primære effektmål var kombinationen af død af kardiovaskulære årsager, ikke letalt AMI og ikke-letalt apopleksi. Sekundære effektmål var død af en hver årsag, enhver koronar hændelse (pludselig død, letal eller ikke letalt AMI, revaskularicerende procedure, genooplivning efter hjertestop eller indlæggelse på grund af ustabil angina). Desuden død af kardiovaskulære årsager og antallet af indlæggelser af kardiovaskulære årsager, ustabil angina og forværring i hjerteinsufficiens. Tertiære effektmål var effekt på kliniske endemål (NYHA-klasse og McMaster Overall Treatment Evaluation questionnaire), nydiagnosticeret diabetes og tolerance for og sikkerhed af rosuvastatin. Alle data blev underlagt intention to treat analyse.

 

Studiets styrekomité stod for studiets design og superviserede dets udførelse i samarbejde med sponsoren (AstraZenica). Data blev indsamlet af sponsoren og analyseret på Statistisk center i Wisconsin uafhængigt af sponsoren, der dog også selv foretog den samme analyse. Studiet blev publiceret af styrekomiteen på baggrund af uhindret adgang til alle data.

 

Resultater

Den mediane alder var i begge grupper 73 år, og 41% var ældre end 75 år. Der var en ligelig og høj prævalens af hypertension, diabetes mellitus og kronisk nyresygdom. Patienterne var velbehandlet for deres hjerteinsufficiens med bl.a. ACE-hæmmere/ATII-antagonister og betablokkere.

 

Rosuvastatin medførte et fald i LDL-kolesterol (fra 3,54 mmol/l til 1,96 mmol/l efter 3 måneder over for placebo (fra 3,52 til 3,57 mmol/l. p<0,001). HDL-kolesterol steg fra 1,24 til 1,29 mmol/l under 3 måneders rosuvastatinbehandling, mens placebo forblev uændret (1,22 mmol/l). Der fandtes et lille fald i triglyceridniveauet under rosuvastatinbehandling samt et lille fald i C-reaktiv protein i modsætning til under placebobehandling.

 

På det primære effektmål var hændelsesraten 12,3 i placebogruppen og 11,4 i rosuvastatingruppen svarende til en risikoratio på 0,92 (0,83 -1,02), absolut risikoreduktion på 0,9%, hvilket ikke var statistisk signifikant. Der var ikke forskel i de enkelte bestanddele af det primære effektmål. Der fandtes ligeledes ingen forskel i samtlige sekundære endemål (endog ikke i nye tilfælde af AMI), men rosuvastatin reducerede dog antallet af indlæggelser grundet kardiovaskulære årsager (Ca. 150 færre indlæggelser per 1000 patienter behandlet i mediant 2,7 år). Fundet er usikkert, idet der var mange sekundære endepunkter, og det er uklart, om der i den statistiske metode er kompenseret for de multiple analyser. 

 

Diskussion

I denne regelret gennemførte randomiserede undersøgelse omfattende 6.290 behandlingsår i en højrisikogruppe af patienter med hjerteinsufficiens, overvejende på baggrund af iskæmisk hjertesygdom, medførte rosuvastatinbehandling ingen risikoreduktion på kliniske endepunkter på trods af et stort og signifikant fald i LDL-kolesterol.

 

Betyder det, at statiner ikke har risikoreducerende effekt givet til patienter med hjerteinsufficiens, uanset de overvejende har baggrund i iskæmisk hjertesygdom, eller betyder det, at rosuvastatin ikke har effekt på kliniske effektmål i modsætning til visse andre statiner? Kan vi ikke mere tillade os at ekstrapolere fra hidtidige statinstudier og dermed betegne statinernes effekt som en klasseeffekt?

 

Forfatterne skriver selv, at antallet af ikke-letale myokardieinfarkter og apopleksier var påfaldende få bl.a. sammenlignet med et andet statinstudie blandt 75-årige (PROSPER) (6). Den overvejende primære hændelse var kardiovaskulær død, som rosuvastatin altså ikke havde effekt på. Der var ikke noget, der tydede på, at rosuvastatin havde bivirkninger i særlige grupper af patienter. Observationstiden på knapt 33 måneder er kortere end de fleste andre statinstudier. En anden mulighed er, at patienterne var præget af aterosklerose og myokardieskade i en grad, der ikke kunne modificeres af statiner. Det var dårlige ældre patienter overvejende i NYHA-klasse III-IV eller klasse II med EF<35%.

 

Resultatet er i modstrid med tidligere studier, som dog ikke er randomiserede studier, som det aktuelle. I et observationsstudie baseret på PRAISE-studiet (7) omfattende 1153 patienter med svær hjerteinsufficiens fandtes statinbehandling (ikke yderligere specificeret), at reducere risikoen for død med 1 ud af 5 behandlede i 1 år. I et lille kortvarende randomiseret studie omfattende patienter med let til middelsvær ikke-iskæmisk hjerteinsufficiens fandtes simvastatin (10 mg dgl.) efter et par uger at medføre bedring i NYHA-klasse og venstre ventrikels uddrivningsfraktion (8). I en subgruppeanalyse på patienter med svær ikke-iskæmisk hjerteinsufficiens fandtes statiner at reducere risikoen for død af enhver årsag (RR = 0,38) og af kardiovaskulær årsag (RR = 0,42) (9). I en post-hoc analyse af CIBIS II-studiet omfattende patienter med hjerteinsufficiens (NYHA III-IV) fandtes statinbehandling over en periode på 2 år, at forbedre overlevelsen sammenlignet med de ikke statinbehandlede (RR = 0,6) (10).

 

Meget tyder således på, at statiner har en risikoreducerende effekt på kliniske endepunkter hos patienter med endog svær hjerteinsufficiens, om end vi mangler et stort prospektivt randomiseret studie. Det understreger derfor også, at der er behov for et randomiseret studie, der dokumenterer rosuvastatin ikke blot som et potent middel til LDL-reduktion, men også til risikoreduktion af kliniske endepunkter dels hos patienter med hjerteinsufficiens, og især også hos patienter med iskæmisk hjertesygdom sammenlignet med simvastatin og atorvastatin.

 

IRF anbefaler derfor primært de statiner, de har dokumenteret effekt på kliniske endepunkter (simvastatin, atorvastatin og pravastatin).

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J med 2007;357:2248-61
  2. http://www.irf.dk/dk/rekommandationsliste/baggrundsnotater/lidpidsaenkende_laegemidler/
    baggrundsnotat_for_lipidsaenkende_laegemidler_c10.htm
  3. Go AS, Lee WY, Yang JC et al. Statin therapy and risks for death and hospitalization in chronic heart failure. JAMA 2006;296:2105-11
  4. . Foody JM, Shah R, galusha D et al. Statins and mortality among elderly patients hospitalized with heart failure. Circulation 2006;113:1086-92
  5. Martin JH, Krum H. Statins and clinical outcomes in heart failure. Clin Sci 2007;113:119-27
  6. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB et al. Pravastatin in elderly individuals at risk for og cardiovascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Lancet 2002;360:1623-30
  7. Mozaffarian D, Nye R & Levy WC. Statintherapy is associated with lower mortality among patients with severe heart failure. Am J cardiol 2004;93:1124-29
  8. Node K, Masashi F, Kitakaze M et al. Short-term statin therapy improves cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 2003;108:839-43.
  9. Domanski M, Coady S, Fleg J et al. Effect of statintherapy on survival in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy (from the Beta Blocker Evaluation of Survival Trial (BEST).Am J cardiol 2007;99:1448-50.
  10. Krum H, Baily M, Meyer W et al. Impact of statin therapy on clinical outcomes in chronic heart failure patinets according to beta-blocker use: results of CIBIS II. Cardiology 2007;108:28-34

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top