Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Rivaroxaban vs. warfarin ved atrieflimren

Print

Rivaroxaban vs. warfarin ved atrieflimren


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

Dobbeltblind, randomiseret, multicenter, noninferioritetsundersøgelse af effekten af rivaroxaban sammenlignet med warfarin på 14.264 personer med nonvalvulær atrieflimren.
Det sammensatte primære effektmål var apopleksi og systemisk emboli. Sekundære effektmål var apopleksi, systemisk emboli eller kardiovaskulær død.
I den primære per-protokol analyse forekom det primære effektmål hos 188 deltagere (1,7 % per år) i rivaroxabangruppen mod 241 (2,2 % per år) i warfaringruppen. Hazard ratio (HR) 0,79 (95 % sikkerhedsgrænser (CI) 0,66 til 0,96) P<0,001 for noninferioritet.
Ved intention-to-treat (ITT) analyse forekom det primære mål hos 269 (2,1 % per år) i rivaroxabangruppen og hos 306 (2,4 % per år) i warfaringruppen. HR i rivaroxabangruppen var 0,8, (95 % CI 0,74 til 1,03) P<0,001 for noninferioritet.
Større og klinisk relevante mindre blødninger fandtes hos 1.475 personer (14,9 % per år) i rivaroxabangruppen mod 1.449 (14,5 % per år) i warfaringruppen, HR 1,03, (CI 0,96 til 1,11, P=0,44). Der var signifikant færre intrakranielle og letale blødninger i rivaroxabangruppen (0,8 % vs. 1,2 %, P=0,02 og 0,4 % vs. 0,8 %, P=0,003).
De warfarinbehandlede deltagere var i terapeutisk niveau for INR i gennemsnit 55 % af tiden.

 

Det mener IRF

  • Rivaroxaban, en direkte faktor Xa inhibitor, er i denne undersøgelse af personer med atrieflimren og moderat til høj risiko for apopleksi ikke sikkert ringere end warfarin i suboptimal kontrol med hensyn til forebyggelse af tromboemboliske komplikationer.

  • Blødninger i forbindelse med behandling forekom med nogenlunde samme hyppighed, men letale og intrakarnielle blødninger forekom hyppigst på warfarin, og gastrointestinale blødninger hyppigst på rivaroxaban. Der var størst behov for transfusion i rivaroxabangruppen. Der var ikke signifikant forskel på mortalitet i de to behandlinger. 

  • Der blev givet placebotabletter for at opretholde blinding, og der blev afgivet ”sham INR svar”. Lignende design er tidligere anvendt i studier af AK-behandling og accepteret af myndighederne.

  • Rivaroxaban er ikke godkendt til forebyggelse af tromboemboli hos personer med atrieflimren. Dabigatran er en direkte trombinhæmmer, som har opnået denne indikation. En direkte sammenligning mellem rivaroxaban og dabigatran er ønskelig.

  • Deltagerne i warfaringruppen var i terapeutisk niveau 55 % af tiden. I RE-LY studiet med dabigatran var deltagerne i warfaringruppen i terapeutisk niveau i 64 % af tiden. Undersøgelserne er derfor ikke sammenlignelige. Kvalitetsmålet for AK behandling i Danmark er, at patienterne er i terapeutisk niveau 80 % af tiden (2).


Baggrund

Atrieflimren er associeret med 4-5 gange øget risiko for iskæmisk apopleksi og med op til 15 % apopleksi hos personer i alle aldre og 30 % hos personer >80 år. Forebyggelse med vitamin K antagonister som warfarin anbefales til personer med nonvalvulær atrieflimren.
Rivaroxaban er en faktor Xa hæmmer, som forebygger venøs tromboemboli efter ortopædkirurgiske operationer, og som kan anvendes i stedet for lavmolekylær heparin.


Metode

Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF) var en randomiseret, dobbeltblind multicenter undersøgelse, som var finansieret af Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development samt Bayer HealthCare.

 

Personer med nonvalvulær atrieflimren med moderat til høj risiko for apopleksi kunne indgå i undersøgelsen. Den øgede risiko for apopleksi blev bestemt af: Tidligere apopleksi, transitorisk iskæmisk attack (TIA), systemisk emboli eller af mindst 2 af følgende risikofaktore: Hjertesvigt med uddrivningsfraktion af venstre ventrikel (LVEF) ≤35 %, hypertension, diabetes eller alder ≥75 år (CHADS2 score ≥2 på en skala fra 1 til 6).


 

Tabel 1. CHADS2 score.
  

 

 

Points

C

Congestive heart failure

1

H

Hypertension

1

A

Age ≥75 years

1

D

Diabetes

1

S2

Prior stroke or TIA

2

 

Deltagerne blev randomiseret til behandling med rivaroxaban 20 mg dgl (eller 15 mg dgl hos personer med kreatininclearence 30 til 49 ml/min) eller dosisjusteret warfarin med INR 2,0 til 3,0. Alle fik også placebo tabletter for at opretholde blindingen.
Alle fik taget blodprøve til INR, som blev sendt til en uafhængig studiemonitor, som fastlagde behandlingen med warfarin.
Det primære sammensatte effektmål var apopleksi, og systemisk emboli. Ved atherosklerotisk perifer karsygdom krævede man angiografi for at stille diagnosen emboli.
Sekundære effektmål var apopleksi, systemisk emboli eller kardiovaskulær død.
Sikkerheds endepunkter var større og ikke-større klinisk relevante blødninger.

 

Den primære analyse var præspecificeret til at blive udført på per-protokol populationen, som omfattede alle deltagere, som fik mindst en dosis studiemedicin, som ikke brød protokollen og blev fulgt mens de tog studiemedicin.


Det blev bestemt, at et minimum på 363 events med 95 % sikkerhed kunne beregne en noninferioritets margin på 1,46 med ensidet α niveau på 0,025.
Der blev udført en post hoc analyse af effektmål i intention-to-treat populationen (ITT).
I warfaringruppen anvendte man Rosendaal’s metode til at beregne den samlede tid, INR var i terapeutisk niveau.

 

Resultater

Andelen af deltagere, der stoppede undersøgelsen før aftalt og før der forekom endepunkter, var 23,7 % i rivaroxabangruppen og 22,2 % i warfaringruppen.
Den mediane varighed af behandlingen var 590 dage, og den mediane opfølgningsperiode var 707 dage.
7.131 personer blev randomiseret til behandling med rivaroxaban og 7.133 til warfarin.
Den mediane alder var 73 år. 39,7 % var kvinder. 90,5 % havde hypertension,
62,5 % hjerteinsufficiens og 40 % diabetes.
Risikoen for apopleksi hos patienter med atrieflimren beregnes med CHADS2.
Den mediane CHADS2 score var 3,5.


 

Tabel 2. Primære endepunkter

 

 

          Rivaroxaban

              Warfarin

 

n

Events

Event/100

patientår

n

Events

Event/100

patientår

Per-protokol

6.958

188

1,7

7.004

241

2,2

ITT

7.081

269

2,1

7.090

306

2,4


         
I per-protokol analysen var forskellen mellem events signifikant, HR 0,79 (CI 0,66 til 0,96), P<0,001 for noninferioritet.
I ITT analysen var HR for forskellen 0,88 (CI 0,75 til 1,03), P<0,001 for noninferioritet.


Bivirkninger

Tabel 3. Myokardieinfarkt (AMI) og samlet død.
 

 

Rivaroxaban

Warfarin

HR

95 % CI

P værdi

AMI

     101

   126

0,81

0,63 til 1,06

  0,12

Død

     208

   250

0,85

0,70 til 1,02

  0,07


Større og ikke-større klinisk relevante blødninger fandtes hos 1.475 personer (14,9 % per år) i rivaroxabangruppen mod 1.449 (14,5 % per år) i warfaringruppen, HR 1,03, (CI 0,96 til 1,11, P=0,44).

 


Tabel 4. Antal blødninger under behandling med rivaroxaban og warfarin.

 

 

Rivaroxaban

Warfarin

 

 

Antal (%)

Antal (%)

P værdi

Større blødning

395 (5,6 %)

386 (5,4 %)

0,58

Fald i Hgb ≥1,2 mmol/l

305 (4,3 %)

254 (3,6 %)

0,02

Transfusion

183 (2,6 %)

149 (2,1 %)

0,04

Letal blødning

  27 (0,4 %)

  55 (0,8 %)

0,003

Intrakraniel blødning

  55 (0,8 %)

  84 (1,2 %)

0,02

Gastrointestinal blød.

224 (3,2 %)

154 (2,2 %)

<0,001


 

Andre bivirkninger er ikke omtalt.


Diskussion

Anvendelse af warfarin kræver monitorering for at holde INR indenfor terapeutisk niveau og dermed brud på blinding af undersøgelsen.
Produktresumeet omtaler almindelige bivirkninger ved rivaroxaban som mavesmerter, diaré, dyspepsi og kvalme. Det er ikke omtalt i artiklen.
Det kan tænkes, at rivaroxaban med denne undersøgelse opnår godkendelse til forebyggelse af tromboemboli hos personer med atrieflimren og hermed kommer i konkurrence med dabigatran.
Blandt deltagere i warfaringruppen var andelen af tid i terapeutisk INR niveau 55 %. Det er mindre end forventet i Danmark og mindre end i RE-LY undersøgelsen af dabigatran, hvor det var 64 %. Undersøgelserne er derfor ikke sammenlignelige.
En direkte sammenligning af effekt mellem rivaroxaban og dabigartan vil være af betydning ved valg af behandling.


 

Institut for Rationel Farmakoterapi, oktober 2011.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Referencer

1. Patel M R, Mahaffey K W, Garg J et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365.883-91.


2. Christensen H, Lauterlein JJ, Sørensen PD et al. Home management of oral anticoagulation via telemedicine versus conventional hospital-based treatment. Telemed J E Health. 2011;17:169-76.

 

 

 

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Cardiologisk Selskab, som skrev:

DCS kommentarer til ROCKET AF studiet (N Engl J Med 2011;365:883-91).

ROCKET AF studiet viste, at rivaroxaban er mindst ligeså effektiv som warfarin til at forebygge apopleksi og systemisk emboli og selvom risikoen for større blødninger var den samme for grupperne var der signifikant færre intrakranielle og fatale blødninger med rivaroxaban. Studiet bekræfter sammen med to andre fase 3 studier med direkte koagulationshæmmere ARISTOTLE (apixaban) og RELY (dabigatran etexilat), at der findes alternative AK behandlingsregimer til warfarin hos patienter med atrieflimren uafhængig af risikoprofilen.

 

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top