Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Rivaroxaban til patienter med akut koronart syndrom

Print

Rivaroxaban til patienter med akut koronart syndrom


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

Multinational, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse af 15.526 patienter med akut koronart syndrom (AKS), som blev behandlet med 2,5 eller 5 mg rivaroxaban 2 x dgl eller placebo i gennemsnit 13 måneder. Det primære sammensatte endepunkt var kardiovaskulær død, myokardieinfarkt (MI) eller apopleksi.
Rivaroxaban reducerede det primære endepunkt signifikant sammenlignet med placebo, 8,9 % vs. 10,7 %, P=0,008. Der var signifikant forbedring ved begge doser, med kun 2,5 mg dosis reducerede kardiovaskulær død (2,7 % vs. 4,1 %, P=0,002) og samlet død (2,9 % vs. 4,5 %, P=0,002). Der var ikke forskel ved 5 mg dosis.
Sammenlignet med placebo øgede rivaroxaban antallet af større blødninger (2,1 % vs. 0,6 %, P<0,001) og intrakraniel blødning (0,6 % vs. 0,2 %, P=0,009), men der var ikke forskel på letal blødning hverken for 2,5 eller 5 mg.


Det mener IRF

  • Patienter med AKS, som bliver behandlet med rivaroxaban 2,5 mg 2 x dgl i tillæg til acetylsalicylsyre (ASA) kan forvente øget overlevelse med number needed to treat (NNT) på 59 for på 13 måneder at undgå 1 dødsfald.
  • Risiko for øget hyppighed af blødninger stiger med number needed to harm (NNH) på 83 for 1 tilfælde af større blødning, men hyppigheden af letale blødninger ser ikke ud til at være øget.
  • Det er ikke kendt, om det undersøgte regime er mere effektivt eller sikkert end andre relevante behandlingsalternativer som ticagrelor eller tillæg af warfarin eller andre trombinhæmmere.

Baggrund

Efter AKS er patienter i øget risiko for nye kardiovaskulære tilfælde trods behandling med kombination af trombocythæmmere i form af acetylsalicylsyre (ASA) og adenosin difosfathæmmer (clopidogrel, ticagrelor eller prasugrel). Risikoen kan tænkes relateret til øget trombindannelse, og der har derfor været interesse for vurdering af antikoagulansbehandling ved AKS. Studier har vist forbedret kardiovaskulært udfald hos patienter, som blev behandlet med warfarin i tillæg til acetylsalicylsyre (ASA), men udbredt anvendelse af warfarin til disse patienter har været begrænset af en forhøjet blødningsrisiko.
Rivaroxaban hæmmer faktor Xa, som bidrager til produktion af trombin, der er central i dannelsen af koagulationssystemets slutprodukt, fibrin.
ATLAS ACS 2-TIMI 51 undersøgelsen belyser effekten af rivaroxaban hos patienter med AKS (1).


Metode

Personer ≥18 år, som havde haft symptomer på AKS, STEMI, NSTEMI eller ustabil angina, kunne indgå i undersøgelsen.
Eksklusionskriterier var trombocyttal under 90.000/mm3, hæmoglobin <6,3 mmol/L eller kreatinin clearance <30 ml/min. Endvidere klinisk betydende gastrointestinal blødning indenfor 12 måneder, tidligere intrakraniel blødning og tidligere iskæmisk apopleksi eller transitorisk iskæmisk attack hos patienter, som fik både ASA og thienopyridiner (clopidogrel og prasugrel).
Patienterne indgik i undersøgelsen indenfor 7 dage efter indlæggelse for AKS efter stabilisering fx med revaskularisering. Patienterne blev randomiseret til behandling med rivaroxaban 2,5 mg, 5 mg eller placebo 2 x dgl med maksimal opfølgningstid efter 31 måneder.
Alle patienter fik som basisbehandling ASA + thienopyridin; enten clopidogrel eller ticlopidin efter lokale guidelines. Patienterne blev set efter 4 og 12 uger og herefter hver 12. uge.
Det sammensatte primære endepunkt var kardiovaskulær død, MI eller apopleksi.
Sekundære endepunkter var samlet død, MI eller apopleksi.
Det primære sikkerhedsendepunkt var større blødning defineret af TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) uden relation til koronararterie bypass (CABG).
Undersøgelsen var sponsoreret af Johnson & Johnson og Bayer Healthcare. Sponsorerne koordinerede dataindsamling.
Analyser blev udført efter et modificeret intention-to-treat princip, som omfattede randomiserede patienter og endepunkter, som forekom efter randomisering og ikke senere end afslutningen af behandlingsfasen, 30 dage efter tidlig ophør i undersøgelsen eller 30 dage efter randomisering for patienter, som ikke fik studiemedicin.

 

Resultater

Undersøgelsen omfattede 15.526 patienter fra 44 lande. Den gennemsnitlige alder var godt 61 år. Ca. 75 % var mænd.
STEMI forekom hos 50,3 %, NSTEMI hos 25,6 % og ustabil angina hos 24,0 %.
Den mediane tid fra AKS til randomisering var 4,7 dage.
Thienopyridin blev anvendt af 93 % af patienterne, som i gennemsnit blev behandlet 13,3 måneder. Studiemedicin blev i gennemsnit givet 13,1 måneder.
Præmatur afslutning af behandling forekom hos 26,9 % af patienterne, som fik 2,5 mg og 29,4 % af patienterne, som fik 5 mg dosis rivaroxaban. Ophør skete hyppigst pga. bivirkninger eller efter patientens valg.
Patienter, som udgik af studiet var 8,7 % af patienter, som fik 2,5 mg dosis rivaroxaban og 8,5 %, som fik 5 mg samt 7,8 % som fik placebo.

 

 

Tabel 1. Endepunkter.

  Rivaroxaban  Placebo
 

2,5 mg 2 x dgl

n=5.114 

5 mg 2 x dgl

n=5.115 

Kombineret

n=10.229 

 

n=5.113

Effekt
Primært endepunkt 313   (9,1 %) 313 (8,8 %) 626 (8,9 %) 376 (10,7 %)
Kardiovaskulær død 94 (2,7 %) 132 (4,0 %) 226 (3,3 %) 143 (4,1 %)
MI 205 (6,1 %) 179 (4,9 %) 384 (5,5 %) 229 (6,6 %)
Apopleksi 76 (2,4 %) 89 (2,6 %) 165 (2,5 %) 75 (2,2 %)
Samlet død 103 (2,9 %) 142 (4,4 %) 245 (3,7 %) 153 (4,5 %)
Stenttrombose 47 (2,2 %) 51 (2,3 %) 98 (2,3 %) 72 (2,9 %)
Sikkerhed
Større blødning 65 (1,8 %) 82 (2,4 %) 147 (2,1 %) 19 (0,6 %)
Behandlingskrævende
blødning
492 (12,9 %) 637 (16,2 %) 1.129 (14,5 %) 282 (7,5 %)
Intrakraniel blødning 14 (0,4 %) 18 (0,7 %) 32   (0,6 %) 5   (0,2 %)
Letal blødning 6 (0,1 %) 15 (0,4 %) 21 (0,3 %) 9 (0,2 %)


Tabel 2. Hazard ratio (HR) for rivaroxaban 2,5 + 5 mg vs. placebo

  HR 95 % CI P
Primært endepunkt 0,84 0,74 til 0,96 0,008
Kardiovaskulær død 0,80   0,04
MI 0,85   0,047
Apopleksi 1,24   0,25
Samlet død 0,84 0,74 til 0,95 0,006
Stenttrombose 0,69 0,51 til 0,93 0,02

 

Tabel 3. Hazard ratio for 2,5 og 5 mg rivaroxaban doseringer vs. placebo

   HR  95 % CI P
Primært endepunkt
2,5 mg rivaroxaban 0,84 0,72 til 0,97 0,02
5 mg rivaroxaban 0,85 0,73 til 0,98 0,03
Kardiovaskulær død
2,5 mg rivaroxaban 0,66 0,51 til 0,86 0,002
5 mg rivaroxaban 0,94   0,63
Samlet død
2,5 mg rivaroxaban 0,68 0,53 til 0,87 0,002
5 mg rivaroxaban  0,95   0,66

 

Begge rivaroxeban doseringer reducerede det primære endepunkt (Tabel 1-3).
Kardiovaskulær død og samlet død blev statistisk signifikant reduceret af 2,5 mg dosis men ikke af 5 mg dosis.
Begge doser rivaroxaban medførte signifikant hyppigere blødning end placebo. Hazard ratio for begge doser rivaroxaban overfor placebo var for større blødning 3,96 CI 2,46 til 6,38, P<0,001. NNH var 83 på 13 måneder.
Der var flere tilfælde af behandlingskrævende og intrakraniel blødning (P<0,001 og P=0,009), men der var ikke signifikant forskel på letal blødning.
Forskellen mellem de to doser ved større blødninger var ikke signifikant (P=0,12), men forskellen ved behandlingskrævende blødninger og letale blødninger var signifikant (P<0,001 og P=0,04).

Der var ikke forskel på bivirkninger uden relation til blødning mellem grupperne.


Diskussion

Fordelen ved behandling med rivaroxaban ved akut koronart syndrom var uafhængig af, om patienterne havde STEMI, NSTEMI eller ustabil angina. Begge doser reducerede det primære endepunkt, men kun 2,5 mg dosis reducerede risikoen for samlet eller kardiovaskulær død.
Ved behandling med rivaroxaban 2,5 mg 2 x dgl blev den samlede død på 13 måneder reduceret fra 11,0 % til 9,3 % svarende til NNT på 59.
Ved 2,5 mg rivaroxaban blev hyppigheden af behandlingskrævende blødning øget fra 7,5 % til 12,9 %. Det svarer til NNH på 19.
I studiet blev rivaroxaban givet i tillæg til ASA + clopidogrel eller ticlopidin (et clopidogrellignende stof, som pga. risiko for bivirkninger ikke længere anvendes i Danmark). I en nylig undersøgelse (2) blev kombinationen af ASA og ticagrelor fundet signifikant bedre end ASA + clopidogrel (NNT=53 for det kombinerede primære effektmål og 71 for samlet død efter 12 måneder). Det er ikke undersøgt, om tillæg af rivaroxaban til ASA + ticagrelor vil gøre en forskel.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, januar 2012.

 

Referencer

  1. Mega J L, Braunwald E, Wiviott S D et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;366:9-19.
  2. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361:1045-57.

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Cardiologisk Selskab:
Rivaroxaban hæmmer faktor Xa og er allerede markedsført i Danmark til forebyggelse af venøs tromboemboli ved elektiv hofte- eller knæalloplastik. Effekten af rivaroxaban blev i ATLAS ACS II studiet undersøgt som sekundærprofylakse hos patienter med nyligt AKS. Blandt studiepatienterne havde en fjerdedel tidligere haft AMI og en trediedel havde diabetes mellitus. Studiepopulationen omfattede relativt få patienter med høj blødningsrisiko (ældre, kvinder, nedsat nyrefunktion). Der blev foretaget PCI hos ca. 60 % af patienterne i forbindelse med deres index-event, som fordelte sig på ca. 50 % STEMI, 25 % NSTEMI og 25 % ustabil angina. Alle patienterne fik lavdosis acetylsalicylsyre (75-100 mg x 1 dagligt), og 93 % af patienterne var tillige i behandling med et thienopyridin (de fleste clopidogrel, andre tiklopidin). Behandlingen med rivaroxaban (enten 2,5 mg x 2 eller 5 mg x 2) blev startet 4-5 dage efter AKS, og begge doseringer reducerede risikoen for iskæmiske events på bekostning af øget blødningsrisiko. Den lave dosering havde den mest gunstige nytte-risiko ratio. Selvom der blandt disse patienter var signifikant flere blødninger, var der statistisk signifikant lavere kardiovaskulær såvel som total død.


Producenten har på baggrund af studiets resultater nyligt ansøgt om markedsføringstilladelse på indikationen sekundær profylakse efter AKS. En afgørelse foreligger endnu ikke, og den pågældende indikation indgår derfor aktuelt ikke i den nationale behandlingsvejledning (www.cardio.dk).


Tillæg af antikoagulansbehandling til trombocythæmmere efter AKS er relevant både ud fra teoretiske overvejelser såvel som tidligere erfaringer med warfarin (3). Det er endnu uvist, hvordan resultaterne ville have været ved sammeligning af rivaroxaban med nye, effektive trombocythæmmere som ticagrelor eller prasugrel – og om nytte-risiko ratioen havde været endnu bedre, såfremt man havde kombineret rivaroxaban med én effektiv trombocythæmmer frem for den undersøgte triple terapi. Tillæg af et antikoagulans som rivaroxaban i lav dosering repræsenterer et muligt behandlingsalternativ hos patienter med nyligt AKS, men det er vigtigt at identificere de patienter, som potentielt vil have den største behandlingsgevinst: patienter med lav blødningsrisiko og høj risiko for trombotiske events.


På vegne af Dansk Cardiologisk Selskabs arbejdsgruppe for akut koronart syndrom

Erik Lerkevang Grove, 1. reservelæge, ph.d.

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top