Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Renale og retinale effekter af enalapril og losartan ved type 1 diabetes

Print

Renale og retinale effekter af enalapril og losartan ved type 1 diabetes


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

285 normotensive patienter med type 1-diabetes og normoalbuminuri blev randomiseret til behandling med losartan 100 mg dgl., enalapril 20 mg dgl. eller placebo og fulgt i 5 år (1). Det primære endepunkt var ændring i nyrehistologi (fraktionen af glomerulær mesangial volumen i nyrebiopsier) og sekundært endepunkt progression af retinopati. Intention-to-treat analyser blev udført med lineær og logistisk regression.

 

Blokade af renin-angiotensin systemet (RAS) påvirkede ikke de strukturelle ændringer i nyren eller urin albuminudskillelse, men det forsinkede progressionen af retinopati.

 

Det mener IRF

  • ACE-hæmmere og angiotensin II-antagonister er et godt 1. valg til behandling af diabetikere med hypertension.
  • Man har tidligere påvist, at ACE-hæmmere og angiotensin II-antagonister har en nyrebeskyttende effekt, der ligger ud over den virkning, der kan tilskrives blodtrykssænkningen hos diabetikerere med mikro- makroalbuminuri (2,3,4). Dette gælder tilsyneladende ikke hos type 1-diabetikere med normal albuminudskillelse.
  • Type 1-diabetikere uden hypertension og med normoalbuminuri har ikke behov for behandling med ACE-hæmmere og angiotensin II-antagonister.
  • Behandlingsalgoritme ved type 1 diabetes og type 2 diabetes:
 Hypertension  Albuminuri  Behandling
- -
+ -  Frit valg
- +  ACE-hæmmer/angiotensin II antagonist
+ + Behandling med ACE-hæmmer er bedst dokumenteret ved type 1 diabetes og med angiotensin II antagonist ved type 2 diabetes, men i øvrigt kan begge stofgrupper anvendes

 

Baggrund

Blokering af RAS er mere effektiv end anden antihypertensiv behandling til forsinkelse af udvikling fra normoalbuminuri til mikroalbuminuri hos type 2-diabetes patienter, om end ikke alle kombinationer er undersøgt (5,6) og udvikling fra mikroalbuminuri til diabetisk nefropati hos patienter med type 1 (2) og type 2-diabetes (4) og desuden progressionen af nyresygdom hos patienter med proteinuri, diabetes og nedsat glomerulær filtrationsrate (GRF). (3,7,8).

 

Blokering af RAS kan reducere proteinurien hos diabetikere.

 

Reduktionen af proteinuri hos diabetikere med nefropati har været associeret med mindre tab i nyrefunktion og mindre hjertekarsygdom (9,10). Intensiv multifokal intervention hos patienter med type 2-diabetes med mikroalbuminuri har næsten halveret progressionen af proteinuri og var associeret med bevarelse af nyrefunktion (11) og reducerede udviklingen af kardiovaskulære tilfælde og kronisk nyresvigt (12).

 

Det kan diskuteres om reduktion af proteinuri kan accepteres som surrogat i andre populationer for reelle kliniske endepunkter som slutstadiet af nyresygdom. I denne undersøgelse vurderede man effekten af blokade af RAS med dels en ACE-hæmmer og dels en angiotensin II-antagonist. Man målte effekten på renale og retinale morfologiske ændringer hos normotensive patienter med type 1-diabetes og normoalbuminuri.

 

Metode

I denne amerikanske multicenterundersøgelse indgik 285 af 1.065 screenede patienter med type 1-diabetes. Eksklusionskriterier var: BT over 135/85, albuminudskillelse over 20 μg per minut, GFR under 90 ml per minut per 1,73 m2 kropsoverflade og proliferativ diabetisk retinopati.

 

Patienterne blev behandlet med enalapril 10 mg dgl, losartan 50 mg dgl eller placebo. I løbet af undersøgelsen blev doserne fordoblet. Patienterne fik den fordoblede dosis i 2,9±0,9 år.

 

Patienterne blev fulgt i 5 år. Tabletter blev talt; BT, albuminudskillelse og HbA1c blev målt hver 3. måned. GFR blev målt 1 gang om året. Hvis patienterne udviklede hypertension, blev de behandlet med medicin, som ikke påvirkede RAS for at opnå BT under 130/80. Nyrebiopsi blev udført før randomisering og efter 5 år. Mesangial volumen per glomerulus blev vurderet ved elektronmikroskopi og volumen af kortikale tubuli, som var atrofiske, blev estimeret.

 

Man tog retinale stereoskopiske fundusfotografier ved starten og efter 5 år. Disse fotos blev af personer uden kendskab til behandlingen graderet med en modificeret Airlie House Classification og ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) severity scale.


Det primære endepunkt var ændring af fraktionelle mesangial volumen. Sekundære endepunkter var ændringer i andre vaskulære, glomerulære og interstitielle variable samt af albumin udskillelse og GFR. Kort efter studiet var påbegyndt prædefinerede man yderligere et endepukt: progression af diabetisk retinopati med 2 trin eller mere.

 

Med 86 patienter per gruppe havde undersøgelsen statistisk styrke på 80 % for påvisning af 50 % reduktion af mesangial volumen i løbet af 5 år.

 

Undersøgelsen modtog støtte fra National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases og Merck. Flere af forfatterne har holdt foredrag for flere medicinvirksomheder.

 

Resultater

Tabel 1. 285 patienter ved undersøgelsens start
   Enalapril N=94  Losartan N=96 Placebo N=95
Alder år  30,6±10,0  29,3±10,2  29,1±9,1
Diabetes varighed år  11,7±4,9  10,7±4,8  11,2±4,5
BMI  25,6±3,4  26,1±4,0  25,4±3,7
HbA1c %  8,6±1,6  8,7±1,7 8,3±1,4
Systolisk BT mm Hg 120±13 120±11  119±11
Albumin ekskretion μg/min 5,1  5,5 4,8
GFR ml/min/1,73 m2 129±20 131±18  126±22

 

Tabel 2. Effekt af enalapril og losartan
  Enalapril Losartan Placebo
Mesangial volumen start 0,201±0,044 0,189±0,041 0,187±0,045
Ændring efter 5 år  0,005±0,050 0,026±0,054 0,016±0,048
P værdi for ændring vs. placebo  0,16  0,17  0 (reference)
Albuminekskretion μg/min start 6,3±4,6 6,5±6,7 6,4±6,2
Ændring efter 5 år μg/min 1,0 8,0 0 (reference)
P værdi for ændring vs. placebo 0,74 0,007 0 (reference)
GFR ml/min/1,73m2 start  129±20  131±18  126±22
Ændring efter 5 år  0,4  -1,5  0 (reference)
P værdi for ændring vs. placebo 0,88  0,54  0 (reference)

 

 

Det primære endepunkt, mesangial volumen, blev efter 5 år øget med 0,016 enheder i placebogruppen (P=0,004) og 0,026 i losartangruppen (P<0,001), men blev ikke ændret significant i enalaprilgruppen.

 

Albumin udskillelsen efter 5 år var større med losartan end placebo men uændret med enalapril.


Incidensen af mikroalbuminuri efter 5 år var højere med losartan end med placebo (17 % vs. 6 %, P=0,01 ved log-rank test) men var ikke signifikant højere med enalapril (4 % vs. 6 %, P=0,96).

 

 

 

 

GRF blev efter 5 år nedsat i samme grad i alle 3 grupper.

 

Ved undersøgelsens start havde

34 % af patienterne ingen diabetisk retinopati

40 % af patienterne havde minimal nonproliferativ diabetisk retinopati

18 % af patienterne havde tidlig nonproliferativ diabetisk retinopati

9 % af patienterne havde moderat til svær nonproliferativ diabetisk retinopati.

 

Progression af diabetisk retinopati på 2 eller flere trin forekom hos 38 % af patienter, som fik placebo men kun hos 25 % af dem, der fik enalapril (P=0,02) og 21 % af dem, der fik losartan (P=0,008).

 

Odds for progression 2 eller flere trin blev med enalapril reduceret med 65 % og med losartan 70 %.

Odds ratio for enalapril vs. placebo var 0,35 (95 % CI 0,14 til 0,85) og for losartan 0,30 (0,12 til 0,73).

 

Bivirkninger

Alvorlige bivirkninger var få. Antallet af patienter med hypoglykæmi og ketoacidose var ens i de 3 grupper. Kronisk hoste optrådte hos 12, der fik enalapril, 6 der fik losartan, og 4 der fik placebo.

 

Diskussion

Hypotesen, at inhibition af RAS kan forebygge diabetisk nefropati hos normotensive, normoalbuminuriske type 1-diabetes patienter (primær prævention), var baseret på forsøg med dyremodeller (14). Senere undersøgelser af diabetikere viste, at ACE-hæmmer og angiotensin II-antagonister forebyggede forværring af nefropati (15).

De fleste undersøgelser af inhibition af RAS hos patienter med tidlig nefropati har været af kort varighed og har fokuseret på surrogat mål som mikroalbuminuri.

 

Denne nye undersøgelse er den længste af sin art, og den vurderer 3 forhold af betydning ved diabetisk nefropati: mikroalbuminuri, GFR og morfologiske renale ændringer såvel som progression af retinopati.

 

Inhibition af RAS reducerede ikke incidensen af mikroalbuminuri. Dette fund er i overensstemmelse med det nye store DIRECT studie af candesartan hos normotensiv type 1 (n=3.326) og type 2 diabetikere (n=1.905) med normoalbuminuri fulgt i 4,7 år (16).

 

Dertil dæmpede inhibition af RAS hverken nedsættelsen af renal funktion eller udvikling af morfologiske læsioner. Til gengæld reducerede behandlingen udviklingen af retinale forandringer med 60-70 % sammenlignet med placebo tilsyneladende uafhængig af den blodtryksnedsættende effekt. DIRECT studiet fandt mere beskeden effekt på retinale forandringer ved behandling med candesartan (17).


Langt den største del af patienterne i denne undersøgelse havde ingen eller minimal tidlig nonproliferativ retinopati. Undersøgelsens resultat kan ikke tages som udtryk for effekt på mere avanceret retinopati. Dertil er den protektive effekt ud over 5 år ukendt, ligesom man ikke ved, om den protektive effekt ophører, hvis inhibitionen af RAS afbrydes.

 

 

 

Denne undersøgelse tyder på, at inhibition af RAS kan forebygge tidlig retinopati, men ikke tidlig nefropati hos normotensive. Dette fund er modsat situationen ved mere avancerede stadier af diabetiske komplikationer, hvor inhibition af RAS modvirker tabet af nyrefunktion uden indflydelse på progressionen af retinopati.

 

Ifølge undersøgelsen skal normotensive patienter med type 1 diabetes og normoalbuminuri ikke behandles med inhibition af RAS for at forebygge udvikling af nefropati.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. Mauer M, Zinman B, Gardiner R et al. Renal and retinal effects of enalapril and losartan in type 1 diabetes. N Engl J Med 2009;361:40-51.
  2. The ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group. Should all type 1 diabetic microalbuminuric patients receive ACE inhibitors? A metaregression analysis. Ann Intern Med 2001;134:370-9.
  3. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP el al. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993;329:1456-62.
  4. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001; 345:870-8
  5. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP et al. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2004;351:1941-51.
  6. Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370:829-40.
  7. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 200;345:851-60.
  8. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345:861-9.
  9. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH et al. Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy. Circulation. 2004;110:921-7.
  10. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL. Kidney Int. 2004;65:2309-20.
  11. Gaede P, Tarnow L, Vedel P et al. Remission to normoalbuminuria during multifactorial treatment preserves kidney function in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:2784-8.
  12. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:580-91.
  13. Gaede P, Vedel P, Larsen N et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003;348:383-93.
  14. Hollenberg NK, Raij L. Angiotensin-converting enzyme inhibition and renal protection: an assessment of implications for therapy. Arch Intern Med 1993;153:2426-35.
  15. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993;329:1456-62.
  16. Bilous R, Chaturvedi N, Sjølie AK et al. DIRECT Programme Study Group. Effect of Candesartan on Microalbuminuria and Albumin Excretion Rate in Diabetes: Three Randomized Trials. Ann Intern Med. 2009 May 18. [Epub ahead of print].
  17. Chaturvedi N, Porta M, Klein R, et al. Effect of candesartan on prevention (DIRECT-Prevent 1) and progression (DIRECTProtect1) of retinopathy in type 1 diabetes: randomised, placebocontrolled trials.

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top