Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv RECORD studiet - rosiglitazons kardiovaskulære risikoprofil

Print

RECORD studiet - rosiglitazons kardiovaskulære risikoprofil


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

• Undersøgelsen er en firma-sponsoreret, ublindet sammenligning af den kardiovaskulære sikkerhed af rosiglitazon + metformin/SU vs. metformin + SU (1).
• Forfatterne konkluderer, at rosiglitazons overordnede kardiovaskulære sikkerhedsprofil ikke er væsentlig dårligere end kontrolbehandlingens.
• Non-inferioritet kan ikke fastslås i forhold til risikoen for letal eller ikke-letal myokardieinfarkt.

 

 

Det mener IRF

 

• Resultaterne er behæftet med nogen usikkerhed på grund af det ublindede design og det lave antal hændelser.
• Rosiglitazon tilbyder ingen klare kliniske fordele, men medfører en øget risiko for hjertesvigt og knoglebrud. Derudover har RECORD ikke formået at afkræfte mistanken om en øget risiko for AMI.
• Glitazonbehandling er forbundet med øget risiko for hjertesvigt, vægtøgning og frakturer. Da der yderligere ikke er dokumenterede positive effekter på primære kardiovaskulære endepunkter, bør glitazoner kun anvendes undtagelsesvist.

 

Baggrund

Da glitazonerne for ca. 9 år siden blev markedsført, var forventningerne høje (2). Primært på grund af den ny virkningsmekanisme med en øget perifer følsomhed for insulin. Der var dog endnu ikke publiceret resultater på kliniske endepunkter. Producenten af rosiglitazon, GlaxoSmithKline (GSK), iværksatte Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD) for at undersøge rosiglitazons effekt på kardiovaskulære endepunkter.

 

I 2007 var resultatet af 3 meta-analyser, at glitazonerne generelt øger risikoen for hjertesvigt. Samtidig viste der sig en mulig øget risiko for akut myokardieinfarkt ved rosiglitazon. Se IRFs omtale af meta-analyserne her.

 

I kølvandet på den ophedede debat udførte og publicerede GSK en interim-analyse (3) af resultaterne fra RECORD-undersøgelsen efter en gennemsnitlig opfølgningstid på 3,75 år. Det var dog ikke muligt at konkludere noget endeligt om risikoen for AMI på baggrund heraf.
Det er de endelige resultater efter en gennemsnitligt opfølgningstid på 5,5 år, der nu foreligger i analyseret og publiceret form.

 

Metode

Undersøgelsen sammenligner kombinationen rosiglitazon + metformin eller SU med kombinationen metformin + SU i 40- til 75-årige patienter med type 2-diabetes, der er utilstrækkeligt behandlet (HbA1c 7,0 - 9,0 %) på den maksimalt tolererede dosis metformin eller SU alene, og som har et BMI over 25.

 

Patienterne blev randomiseret til vanlig behandling (metformin eller SU) + 4 mg rosiglitazon eller vanlig behandling + en lokalt defineret start-dosis metformin eller SU (glimepirid, gliclazid eller glibenclamid). Efter 8 uger blev doserne justeret, indtil en HbA1c-værdi på 7,0 % eller mindre var opnået. Kunne patienterne ikke bringes under HbA1c 8,5 % på to-stofsbehandling, blev der tillagt et tredje oralt lægemiddel i rosiglitazon-gruppen og insulin i kontrol-gruppen.

 

Det primære sammensatte endepunkt er forekomsten af indlæggelser af kardiovaskulære årsager (akut eller uplanlagt indlæggelse pga. hjertesvigt, TCI, tromboemboliske events, revaskularisering, amputation, myokardieinfarkt eller apopleksi) eller kardiovaskulær død (både dødsfald af indlysende kardiovaskulær årsag og dødsfald af ukendt årsag).
Kliniske hændelser og dødsfald blev vurderet og klassificeret af en uafhængig, blindet endpoint-komité.

 

Studiet er et non-inferiority studie med en defineret margin på 1,20 for hazard ratio, HR. Det vil sige, at den øvre 95 %-konfidensgrænse for den beregnede HR skal være under 1,20, for at det kan konkluderes, at rosiglitazons kardiovaskulære sikkerhedsprofil ikke er væsentligt dårligere end kontrolbehandlingens.

Studiet er open-label, dvs. ublindet for patienter og behandlere. Studiet er finansieret af GSK, og to af forfatterne er ansatte i firmaet.

 

Resultater

2.220 patienter blev randomiseret til rosiglitazon + metformin/SU og 2.227 med metformin + SU. Patienternes baseline data var generelt sammenlignelige (HbA1c 7,9 %, BT 139/83) – dog havde de patienter, der før randomisering var i behandling med metformin, et højere BMI (33 vs. 30 kg/m2), var yngre (57 vs. 60 år) og havde haft diabetes i færre år (6 vs. 8 år) end de SU-behandlede. I rosiglitazongruppen var 75 % af de opnåede person-år på to-stofsbehandling, og de resterende 25 % på tre-stofsbehandling. I kontrolgruppen var 87 % på to-stofsbehandling, og 13 % på metformin + SU + insulin.

 

Der var i rosiglitazon-gruppen 321 kardiovaskulære dødsfald og indlæggelser, mod 323 i kontrol-gruppen. Hazard ratio for det primære, sammensatte endepunkt var 0,99 [95 % CI 0,85-1,16]. Rosiglitazons overordnede kardiovaskulære sikkerhedsprofil er således ikke væsentligt dårligere end kontrolbehandlingens.

 

Betragter man nogle af enkeltkomponenterne fra det sammensatte endepunkt ses bl. a., at risikoen for letal og ikke-letal hjertesvigt er signifikant højere i rosiglitazongruppen (HR 2,10 [95 % CI 1,35 – 3,27]). For de sekundære endepunkter myokardie infarkt (HR 1,14 [95 % CI 0,80 – 1,63]) og apopleksi (HR 0,72 [95 % CI 0,49 -1,06]) er der i dette studie ikke vist signifikant forskel mellem rosiglitazon- og kontrolbehandling.
 
Der er forskel på enkelte kardiovaskulære risikofaktorer grupperne i mellem efter fem års opfølgning; HbA1c faldt signifikant mere i rosiglitazongruppen end i kontrolgruppen, og LDL faldt signifikant mindre. HDL og kropsvægten steg signifikant mere. Der er derudover signifikant flere i rosiglitazon- end i kontrolgruppen, som blev behandlet med statiner eller loop diuretika efter fem år, om end der er sket en kraftig stigning i begge grupper.

 

Der er flere tilfælde af knoglebrud i rosiglitazon- end i kontrolgruppen (Risiko Ratio, RR 1,57 [95 % CI 1,26 -1, 97]). Kvinder er i større risiko end mænd, og bruddene er lokaliseret til arme og hænder samt underben og fødder. Der ses ikke flere hofte- og lårbensbrud.

 

Der er ikke forskel på antallet af cancerdiagnoser generelt; dog ses færre tilfælde af pancreas-cancer i rosiglitazon- end i kontrolgruppen.

 

Diskussion

Undersøgelsen er ublindet, hvilket udgør en væsentlig metodologisk svaghed.

Det sammensatte endepunkts kliniske relevans kan diskuteres; er indlæggelse på grund af TCI at sidestille med en amputation eller død?

 

Undersøgelsens styrke når ikke op i nærheden af de 99 % man havde som udgangspunkt. Dette skyldes den lave event-rate på ca. 2,5 % per år, som står i skarp kontrast til de 11 % per år, som er anvendt i styrkeberegningen. Det er generel tendens inden for de sidste par år (fx i ADVANCE, ACCORD og VADT studierne), at event rate er blevet markant reduceret i type 2-diabetes patienter. 

 

Det faktum at rosiglitazongruppen - trods lavere HbA1c efter 5 år – ikke opnår kardiovaskulære fordele i forhold til gruppen, der behandles med metformin + SU, bærer ved til debatten om mål og midler vedr. sænkning af HbA1c.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Referencer

 

1. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. www.thelancet.com, published online June 5, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)60953-3

2. Beck-Nielsen H. Nye orale antidiabetika glitazoner. Ugeskr Læger 2002; 164: 76-7

3. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes – an interim analysis. N Engl J Med 2007; 357: 28-38.

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 31. august 2009

 

Studieanmeldelsen har været forelagt bestyrelsesmedlem i Dansk Endokrinologisk Selskab, overlæge Jan Erik Henriksen.


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top