Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Reboxetin (Edronax), ineffektivt antidepressivum med bivirkninger

Print

Reboxetin (Edronax), ineffektivt antidepressivum med bivirkninger


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet


Undersøgelsen er et systematisk review og metaanalyse af publicerede og upublicerede data (1).
Remissions- og responsrater samt bivirkninger blev registreret.
13 undersøgelser, som omfattede 4.098 personer, var placebokontrollerede, SSRI kontrollerede eller begge dele. Data fra 74 % af disse personer var ikke publicerede.
Ved sammenligningen reboxetin versus placebo fandtes ikke signifikant effekt af reboxetin (odds ratio (OR) 1,17, 95 % sikkerhedsgrænser 0,91 til 1,51, P=0,216). Der var betydelig heterogenicitet i metaanalysen af 8 undersøgelser (I2=67,3 %).
En sensitivitetsanalyse, som ekskluderede små undersøgelser, viste ingen signifikant forskel i respons mellem reboxetin og placebo (OR 1,24, 0,98 til 1,56, P=0,071, I2=42,1 %).
Reboxetin var ringere end SSRI (fluoxetin, paroxetin og citalopram) målt ved remissionsrate (OR 0,80, 0,67 til 0,96, P=0,015) og responsrate (OR 0,80, 0,67 til 0,95, P=0,01).
Reboxetin var ringere end placebo med hensyn til bivirkninger (P=0,001) og ringere end fluoxetin (OR 1,79, 1,06 til 3,05, P=0,031).
Publicerede data overvurderede effekten af reboxetin versus placebo op til 115 % og reboxetin versus SSRI op til 23 %.

Det mener IRF

  • Dette er endnu et eksempel på, at publikationsbias og industry sponsorship bias kan spille en betydelig rolle, når effekten af medicin skal vurderes ud fra litteraturen.
  • Denne metaanalyse sætter spørgsmålstegn ved den kliniske anvendelighed af reboxetin, og hvorvidt stoffets fordele opvejer dets ulemper.
  • På den nationale rekommandationsliste anbefales reboxetin i øjeblikket med forbehold - en anbefaling, som bør revurderes.

Baggrund

Reboxetin er den første selektive noradrenalin reuptake inhibitor, som er registreret til behandling af moderat til svær depression. Reboxetin er godkendt i mange europæiske lande. I USA blev en midlertidig godkendelse trukket tilbage.
Forbruget af reboxetin har været beskedent. Ifølge Ordiprax blev der i 2. kvartal i 2010 solgt knap 10 definerede døgndoser (DDD) per 1.000 personer per kvartal. Til sammenligning blev der solgt 2.600 DDD citalopram.
I et systematisk review af Cipriani et al., som er refereret af IRF (2), fandt man, at reboxetin ikke kun var signifikant ringere end andre nyere antidepressiva men også, at dropout raterne var højest med reboxetin.  
Det tyske Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) foretog en vurdering af effekt og bivirkninger af reboxetin, bupropion og mirtazapin hos placebokontrollerede og aktivt behandlede personer med depression. Både publicerede og upublicerede data blev anvendt.
Producenten gav ikke IQWiG den eftersøgte komplette liste af upublicerede data. Den præliminære rapport viste, at reboxetin var testet i mindst 16 undersøgelser af i alt 4.600 personer, men data fra næsten 2/3 af disse personer var ikke tilgængelige. IQWiG konkluderede, at en meningsfuld vurdering af reboxetin ikke var mulig.
Efter publikationen af den præliminære rapport besluttede fabrikanten at samarbejde og gav de fleste af de savnede data. Yderligere 10 hidtil upublicerede eller delvist publicerede undersøgelser indgik i den endelige rapport (3).

 

Metode
I denne undersøgelse indgik dobbeltblinde, randomiserede undersøgelser af personer med ”major depressive disorder”.
Undersøgelserne omfattede akut behandling af mindst 6 ugers varighed og langtidsbehandling af mindst 6 måneders varighed (tilbagefald) samt undersøgelser af 12 måneders varighed (nyt anfald).
Man sammenlignede reboxetin med enhver form for antidepressiv behandling.
Effekten blev målt ved remissions- og responsrate.
Alle undersøgelser anvendte Hammilton depression rating scale og 10 undersøgelser tillige Montgomery-Åsberg depression rating scale.
Respons blev defineret som reduktion af Hamilton score på mindst 50 % og remision som reduktion af Hamilton score til ≤10.

Relevante publikationer blev søgt på Medline, Embase, PsycINFO, BIOSIS og Cochrane Library samt på internet på European Medicines Agency og US Food and Drug Administration.
Endvidere blev producenten (Pfizer) bedt om at supplere med ikke publicerede undersøgelser.

Resultater

13 undersøgelser opfyldte inklusionskriterierne, men 2 af disse var publikationer fra subgrupper af ikke publicerede undersøgelser, og en var en del af en undersøgelse, hvor de samlede resultater fra populationen ikke var publiceret.
Ingen undersøgelser blev identificeret i registre i European Medicines Agency eller FDA.
Af de 13 undersøgelser var 3 placebokontrollerede, 5 med aktiv kontrol og 5 med både placebo og aktiv kontrol. Data fra 4.098 personer blev analyseret.
I 4 fluoxetinkontrollerede undersøgelser og i 1 citalopramkontrolleret undersøgelse var SSRI potentielt underdoseret sammenlignet med reboxetin.
Den samlede metodologiske kvalitet af undersøgelserne var god, men i 3 undersøgelser var der risiko for bias pga. inadækvat intention to treat analyse. Analyser, som ekskluderede udfald af disse 3 undersøgelser ændrede ikke ved konklusionen.

Der fandtes ikke statistisk signifikant forskel mellem reboxetin og placebo (OR 1,17, 95 % CI 0,91 til 1,51, P=0,216).
Der var betydelig heterogenicitet i de 8 undersøgelser, som sammenlignede reboxetin med placebo (I2=67,3 %, P=0,003).
Reboxetin var ringere end SSRI i metaanalysen af remissionsrater (OR 0,80, 0,67 til 0,96, P=0,015).
Ved langtidsbehandling var reboxetin ringere end citalopram (OR 0,51, 0,32 til 0,83), men intention to treat princippet blev ikke overholdt i denne undersøgelse. En værste fald analyse, hvor forskellen i remission blev sammenlignet med citalopram var ikke længere statistisk signifikant.
Reboxetin var også ringere end SSRI i metaanalysen af respons rater (OR 0,80, 0,67 til 0,95, P=0,010).

Bivirkninger

Reboxetin havde flere bivirkninger end plaxebo og førte hyppigere til ophør med behandling pga. bivirkninger (OR 2,14, 1,59 til 2,88, P<0,001 og OR 2,21, 1,45 til 3,37, P<0,001).
Hyppigheden af tilfælde med mindst 1 bivirkning på reboxetin var ikke forskellig fra SSRI (OR 1,06, 0,82 til 1,36, P=0,667). Ved langtidsbehandling var reboxetin ringere end citalopram (OR 1,57, 1,03 til 2,38).
I metaanalysen af ophør med behandling pga. bivirkninger var der betydelig heterogenicitet mellem reboxetin og SSRI pga. variationer i resultaterne ved de individuelle SSRI. I sammenligning mellem reboxetin og fluoxetin var reboxetin ringest (1,79, 1,06 til 3,05, P=0,031), og reboxetin var ringere end citalopram (OR 4,61, 2,15 til 9,89).

Publikationsbias

74 % af data er ikke tidligere publiceret, 86 % (1.946/2.256 patienter) af sammenligningen reboxetin versus palcebo og 67 % (1.760/2.641) af reboxetin versus SSRI.
I publicerede data var reboxetin bedre end placebo og lige så godt som SSRI, men ved inkludering af upublicerede data blev dette ændrede dette til ingen forskel versus placebo og ringere end SSRI.
Publicerede data overestimerede effekten af reboxetin sammenlignet med placebo med 99-115 % og reboxetin versus SSRI med 19-23 %. 

Diskussion

Betydningen af publikationsbias er tidligere belyst i flere arbejder og er beskrevet af IRF (4).
Der er tidligere fundet højere responsrate på reboxetin end på placebo på indlagte patienter, men undersøgelsen var for lille til at drage generelle konklusioner, og resultaterne af denne undersøgelse giver et andet resultat.
En undersøgelse har fundet, at publikationsbias og industry sponsorship bias samlet medfører overvurdering af effekt af antidepressiva på 32 % (95 % CI 11 % til 69 %) (5).
Effekten af publikationsbias ved multipel publikation, selektiv publikation og selektiv rapportering er beskrevet (6). Et forsøg på at anbefale et specifikt antidepressivum fra publicerede data vil sandsynligvis være baseret på evidens, som er biased.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 26-10-2010

 

Referencer

  1. Eyding D, Lelgemann M, Grouven U et al. Reboxetine for acute treatment of major depression: systematic review and meta-analysis of published and unpublished placebo and selective serotonin reuptake inhibitor controlled trials. BMJ. 2010;341:c4737.
  2. http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/metaanalyse_over_antidepressiva.htm
  3. http://www.iqwig.de/download/A05-20C_Executive_Summary_Bupropion_mirtazapine_and_reboxetine_in_depression.pdf
  4. http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/antidepressiva_negative_resultater_bliver_ikke_publiceret.htm
  5. Turner EH,Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparentefficacy.N Engl J Med 2008;358:252-60.
  6. Melander H, Ahlqvist-Rastad J, Meijer G et al. Evidence b(i)ased medicine--selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ. 2003;326:1171-3.


Anmeldelsen har været forelagt overlæge, professor, dr.med. Per Bech, som er enig i IRF’s konklusioner.

 


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top