Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Protonpumpehæmmer forebygger NSAID-udløst maveblødning

Print

Protonpumpehæmmer forebygger NSAID-udløst maveblødning


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

  • 273 patienter, der indlagdes pga. NSAID-associeret øvre gastrointestinal blødning, randomiseredes i efterforløbet til behandling med celecoxib 200 mg x 2 i kombination med enten esomeprazol 20 mg x 2 eller placebo i et år (1).
  • Det primære effektmål var recidiv af blødende mavesår
  • Ingen patient, der fik esomeprazol, udviklede recidivblødning. Det skal sammenlignes med 8,9 % i placebogruppen. Forskellen var statistisk signifikant (P=0,0004). Numbers needed to treat var 11.

Det mener IRF

  • Det er nu entydigt dokumenteret, at protonpumpehæmmere forebygger blødende ulcus under NSAID/coxib-behandling.
  • Tillæg af protonpumpehæmmer er både mere effektivt, bedre dokumenteret og billigere end tillæg af misoprostol til risikopatienter, der behandles med NSAID. Med tanke på de store prisforskelle blandt protonpumpehæmmere anbefales omeprazol eller lansoprazol.
  • De øvrige alvorlige bivirkninger til NSAID/coxib-behandling, herunder nedre gastrointestinal blødning, nyresvigt, hjertesvigt, hypertension og iskæmisk hjertesygdom påvirkes derimod ikke af protonpumpehæmmere. NSAID og coxiber bør derfor fortsat betragtes som relativt kontraindiceret til ældre og absolut kontraindiceret til  patienter med hjerteinsufficiens eller nyreinsufficiens.
  • Engangsdosering (fx omeprazol 20 mg x1 eller lansoprazol 30 mg x1) vil normalt være en tilstrækkelig dosis for at mindske dyspepsigener og/eller forebygge ulcuskomplikationer. For patienter, der tidligere har haft et blødende mavesår, eller af anden grund har en kraftigt forøget risiko for blødende mavesår, vil IRF med baggrund i det her anmeldte studie anbefale dosering af protonpumpehæmmere morgen og aften (fx omeprazol 20 mg x 2 eller lansoprazol 30 mg x 2), hvis NSAID-behandling er nødvendig.

Baggrund

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) kan forårsage alvorlige gastrointestinale komplikationer som blødende eller perforerende mavesår. Risikoen er størst hos ældre, ved samtidig behandling med systemiske kortikosteroider eller vitamin K-antagonister, ved tidligere ulcus og især hos patienter, der tidligere har haft en øvre gastrointestinal blødning.

 

Protonpumpehæmmere (PPI) reducerer forekomsten af blødende mavesår ved behandling med lavdosis acetylsalicylsyre (2), og mindsker risikoen for dyspepsi og ukomplicerede mavesår ved NSAID-behandling (3). Der har været usikkerhed omkring, hvorvidt PPI mindsker risikoen for NSAID-udløste komplicerede ulcera, fx blødende mavesår (3), om end et par nyere studier tyder på det (4, 5).

 

Forfatterne til det her anmeldte studie har tidligere sammenlignet et coxib (celecoxib 200 mg x 2) med et ældre NSAID+PPI (diklofenak + omeprazol 20 mg x 1) hos patienter, der tidligere har haft et blødende mavesår. Ca. 5 % af patienterne i begge grupper udviklede et nyt blødende mavesår inden for 6 måneder, hvilket betød, at ingen af behandlingerne var acceptable (6). I et stort studie (som oprindeligt var ufuldstændigt publiceret) er det tidligere vist, at der ikke er forskel på celecoxib 400 mg x 2 og diklofenak 75 mg x 2, når det gælder risikoen for komplicerede mavesår (7, 8).

 

Formålet med det her anmeldte studie var at vurdere, om der kan opnås en mere effektiv forebyggelse af blødende mavesår ved at kombinere et coxib med PPI.

 

Metode.

Studiet gennemførtes ved et hospital i Hong Kong. 273 patienter, der havde været indlagt pga. NSAID-associeret øvre gastrointestinal blødning randomiseredes i efterforløbet til behandling med:

  • celecoxib 200 mg x 2 i kombination med esomeprazol 20 mg x 2 ("PPI-gruppen"), eller
  • celecoxib 200 mg x 2 i kombination med placebo ("placebogruppen").

Før behandlingsstart skulle gastroskopi have vist, at mavesåret var helet, og Helicobacter pylori, hvis tilstede, skulle være eradikeret. Behandlingen var blindet for behandlere og patienter. Behandlingstiden var 12 måneder.

 

Patienter med S-kreatinin over 200 mikromol/liter ekskluderedes.  Oprindeligt var brug af lavdosis ASA et eksklusionskriterium, men det blev senere tilladt, fordi man var blevet klar over, at coxiber muligvis øger risikoen for myokardieinfarkt.

 

Det primære effektmål var:

  • recidiv af blødende ulcus, (hæmatemese eller melæna med gastroskopiverificerede ulcera eller blødende erosioner), eller
  • fald i hæmoglobin på mindst 20 g/l (ca. 1,3 mmol/liter) med positiv fæces for blod-test.  

Den primære statistiske metode var intention to treat, men per protocol-analyse planlagdes også.

 

Studiet finansieredes via en bevilling fra Research Grant Counsil of Hong Kong. Sponsoren havde ingen indflydelse på studiedesign, analyse af data eller artikelskrivning.

 

Der var ingen kommercielle sponsorer. 4 af de 20 forfattere deklarerede, at have modtaget forskningspenge eller honorarer fra lægemiddelproducenter.

 

Resultater

Patienterne var gennemsnitligt ca. 70 år. For 58 % var det blødende ulcus lokaliseret i mavesækken, for ca. 35 % i duodenum og for 7-8 % begge steder. Knap halvdelen havde haft Helicobacter pylori-infektion. Ca. 15 % af patienterne behandledes med lavdosis ASA i løbet af studiet. Indikationen for NSAID-behandling var oftest artrose. 

  • Ingen patient i PPI-gruppen udviklede recidivblødning. Det skal sammenlignes med 8,9 % i placebogruppen. Forskellen var statistisk signifikant (P=0,0004). Numbers needed to treat var 11 (95 % konfidensinterval 7-24).
  • I subgruppeanalyser var der signifikant lavere forekomst af recidivblødning uanset om patienten fik lavdosis ASA eller ej, og uanset om man valgte intention to treat- eller per protocol-analyse. 
  • Blandt patienter, der foruden celecoxib også tog ASA, fik 19 % recidivblødning i placebogruppen, og 0 % i PPI-gruppen (P=0,03).
  • Nedre gastrointestinal blødning sås hos 4 patienter i PPI-gruppen og 2 patienter i placebogruppen. Forskellen var ikke statistisk signifikant.
  • 4 patienter i hver gruppe udviklede nyresvigt, defineret som stigning i S-kreatinin til over 200 mikromol/liter.
  • Næsten en fjerdedel af patienterne i begge grupper udviklede hypertension i løbet af studiet. Nogle udviklede ødemer.
  • 7 af patienterne i PPI-gruppen og 13 patienter i placebogruppen angav dyspepsi. Forskellen var ikke signifikant.

Diskussion

Det er nu for første gang entydigt dokumenteret, at PPI kan forebygge blødende mavesår ved NSAID/coxib-behandling. Dette er et meget vigtigt fund.

 

Effekten af PPI var ganske fremragende i dette studie, mens tidligere studier har vist fortsat risiko for recidivblødning på ca. 5 % inden for ½ år, når NSAID kombineres med PPI hos patienter med tidligere blødende mavesår (4-6). Hvordan kan det forklares?

 

  • En mulighed er, at PPI virker bedre sammen med celecoxib end sammen med andre NSAID. Det virker usandsynligt.
  • En anden mulighed er, at celecoxib i den her valgte dosering, i modsætning til den dosering, der valgtes i CLASS-studiet (7, 8), medfører en lavere risiko for blødende mavesår end diklofenak 75 mg x 2.  Hypotesen er mulig, men udokumenteret.
  • En tredje mulighed er, at esomeprazol skulle være mere effektiv end andre PPI’er til at forebygge NSAID-udløst maveblødning. Det virker usandsynligt, dels fordi alle kendte effekter af PPI hidtil har vist sig at være klasseeffekter, dels fordi et tidligere studie har vist, at risikopatienter, der i tillæg til deres NSAID fik esomeprazol i dosering 20 mg eller 40 mg dagligt til NSAID, fortsat havde en risiko for symptomatiske mavesår på ca. 5 % i løbet af et halvt år (9).
  • Den sidste mulighed, som IRF finder mest sandsynlig, er dosering af PPI to gange dagligt er mere effektivt end dosering én gang dagligt.

Uanset, at det her anmeldte studie indgiver stor optimisme vedrørende mulighederne for at forebygge NSAID-udløst maveblødning, er der fortsat gode grunde til at begrænse anvendelsen af NSAID, inklusive coxiber. Der er andre alvorlige bivirkninger til NSAID/coxib-behandling, der ikke påvirkes af PPI-behandling, herunder nedre gastrointestinal blødning, nyresvigt, hjertesvigt, hypertension og iskæmisk hjertesygdom. NSAID og coxiber bør derfor fortsat betragtes som relativt kontraindiceret til ældre og absolut kontraindiceret til patienter med hjertesvigt eller nyresvigt.

 

Det er vigtigt at pointere, at PPI nu er betydeligt bedre dokumenteret end misoprostol til forebyggelse af NSAID-udløst maveblødning. Bemærk, at kombinationspræparatet Arthrotec/Arthrotec Forte ikke kan bruges til at mindske risikoen for blødende mavesår, idet misoprostoldosis i den godkendte dosering bliver alt for lav (3). Arthrotec/Arthrotec Forte står derfor som "Ikke rekommanderet" i den Nationale Rekommandationsliste (10).

 

Engangsdosering af PPI (fx omeprazol 20 mg x 2 eller lansoprazol 30 mg x1) vil normalt være en tilstrækkelig dosis for at mindske dyspepsigener og/eller forebygge ulcuskomplikationer. For patienter, der tidligere har haft et blødende mavesår, eller af anden grund har en kraftigt forøget risiko for blødende mavesår, vil IRF med baggrund i det her anmeldte studie anbefale dosering morgen og aften (fx omeprazol 20 mg x 2 eller lansoprazol 30 mg x 2), hvis NSAID-behandling er nødvendig.

 

Priser for 1 ækvieffektive doser  PPI (11) i fremgår af tabellen. Billigste præparat p.t. er lansoprazol.

 

Tabel 1. Pris for protonpumpehæmmere i ækvieffektiv dosering (11) pr. 09.08.2007. 
Protonpumpehæmmer  Pris pr. dag (kr.)
Omeprazol 20 mg x 1  2,11
Lansoprazol 30 mg x 1  3,50
Rabeprazol 20 mg x 1  11,25
Pantoprazol 40 mg x 1  10,98
Esomeprazol 20 mg x 1  9,89

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. Chan FK, Wong VW, Suen BY et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial. Lancet 2007;369:1621-6.
  2. Lai KC, Lam SK, Chu KM et al. Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long-term low-dose aspirin use. N Engl J Med 2002;346:2033-8.
  3. Rostom A, Dube C, Wells G, Tugwell P, Welch V, Jolicoeur E, McGowan J. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD002296. DOI: 10.1002/14651858.CD002296.
  4. Lai KC, Chu KM, Hui et al. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications. Am J Med 2005;118:1271-8.
  5. Chan FK, Chung SC, Suen By et al.Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen. N Engl J Med 2001;344:967-73.
  6. Chan FK, Hung LC, Suen By et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002 26;347:2104-10.
  7. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000;284:1247-55.
  8. Juni P, Rutjes AWS. Pharmacia addresses June 1 editorial regarding CLASS study: authors' response  12 July 2002. Re: Pharmacia addresses June 1 editorial regarding CLASS study: authors' response. http://www.bmj.com/content/vol325/issue7356/images/large/juni.f1.jpeg
  9. Scheiman JM, Yeomans ND, Talley NJ et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol 2006;101:701-10.
  10. www.irf.dk. National Rekommandationsliste. M01 Midler mod gigt (og M09). http://irf.dk/dk/rekommandationsliste/baggrundsnotater/nervesystemet_analgetika_og_psykofarmaka/atc-gruppe_m01_og_m09_antiinflammatoriske_og_antireumatiske_midler_og_hyaluron_03.htm
  11. www.irf.dk. National Rekommandationsliste. A02 Midler mod mavesyre mm. http://irf.dk/dk/rekommandationsliste/baggrundsnotater/fordoejelse_og_stofskifte/valg_af_laegemidler_mod_mavesyrerelaterede_forstyre.htm

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top