Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Profylaktisk behandling med fiskeolie.

Print

Profylaktisk behandling med fiskeolie.


Bemærk, at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Ingen effekt af profylaktisk behandling med polyumættede fedtsyrer hos risiko patienter uden tidligere myokardieinfarkt

Kort om studiet

Randomiseret, dobbeltblind undersøgelse af 12 513 patienter uden tidligere myokardieinfarkt men med multiple kardiovaskulære risikofaktorer eller kendt aterosklerotisk sygdom. Patienterne blev behandlet med 1g n-3 polyumættede fedtsyrer (n-3 PUFA) daglig eller placebo. Follow-up var median 5 år[1]. Det primære endepunkt tid til kardiovaskulær død eller hospitalisering forekom med samme hyppighed i de to patientgrupper. Ved analyse for sekundære kardiovaskulære endpunkter kunne der heller ikke påvises effekt af n-3 PUFA. Bivirkningsprofilen for n-3 PUFA var på placeboniveau.

Det mener IRF

  • Studiet påviste ingen profylaktisk effekt af n-3PUFA hos risiko patienter uden tidligere myokardieinfarkt.
  • Studiet rummede for få patienter til at vurdere, om der kunne være en mindre profylaktisk effekt af n-3 PUFA hvis det specifikt anvendtes som enten primær eller sekundær profylakse.
  • En subgruppeanalyse indikerede, at kvinder og patienter med hjerteinsufficiens kunne have profylaktisk effekt af n-3 PUFA. Men manglende justering for baseline karakteristika gør, at især fundet for patienter med hjerteinsufficiens er yderst tvivlsomt.

Baggrund

Tidligere undersøgelser har vist at behandling med n-3 PUFA efter et myokardieinfarkt sænker mortaliteten i forhold til placebo[2]. Gevinsten ved behandling af patienter med kronisk hjerteinsufficiens med n-3 PUFA er omdiskuteret[3]. Det aktuelle studie undersøgte om profylaktisk behandling med n-3 PUFA reducerede den kardiovaskulære risiko hos patienter uden tidligere myokardieinfarkt men med multiple kardioaskulære risikofaktorer eller kendt aterosklerotisk sygdom[1].

Metode

Blandt 860 italienske praktiserende læger blev udført et randomiseret, dobbeltblindet og placebo kontrolleret studie af den forebyggende effekt af n-3 polyumættede fedtsyrer (n-3 PUFA). I studiet fik patienterne enten 1g n-3 PUFA daglig eller placebo (olivenolie) [1]. Patienterne fik foretaget årskontroller i studieperioden hvor deres øvrige kardiovaskulære behandling ved behov blev justeret i forhold til aktuelt gældende guidelines.


Power: Man designede primært studiet ud fra en forventet årlig kumulativ rate af døde, nonfatale myokardieinfakter og apopleksier på 2 %. Men på grund af for få events (1.4 %) efter 1 år blev det primære endepunkt omdefineret og nedjusteret til sekundære endepunkter. Det nye primære endepunkt blev: Tid til kardiovaskulær død eller hospitalisering.


Med dette endepunkt skulle en relativ risikoreduktion på 15 % ved behandling med n-3 PUFA over en 5-årig periode kunne detekteres ved inklusion af minimum 11.200 patienter.


Sekundære endepunkter: Tid til død, nonfatale myokardieinfakter eller nonfatal apopleksier (Det oprindelige sammensatte primære endepunkt). Derudover tid til kardiovaskulær død, nonfatal myokardieinfakt, nonfatal apopleksi, koronar relateret død, pludselig hjertedød og ventrikulær arrythmi. Flere af de sekundære endepunkter var sammensatte.


Inklusionskriterier: I studiet indgik mænd og kvinder som enten havde multiple kardioaskulære risikofaktorer eller klinisk verificeret aterosklerotisk sygdom. Derud over havde de praktiserende læger mulighed for at inkludere patienter med høj risiko for kardiovaskulær sygdom (CVD) baseret på lægens personlige skøn.


• Multiple kardioaskulære risikofaktorer (≥4 hos patienter uden diabetes, ≥1 hos patienter med diabetes):

 

Risikofaktorer

  • Alder ≥ 65 år
  • Mand
  • Kendt med hypertension eller forbrug af antihypertensiva
  • Kendt med hypercholesterolæmi eller forbrug af lipidsænkende lægermidler
  • Ryger
  • BMI ≥ 30 kg/m2
  • Familiær disposition til tidlig CVD, her defineret som CVD < 55 år hos far /bror eller CVD < 65 år hos mor/søster

 

• Klinisk verificeret aterosklerotisk sygdom:

 

  • Angina pectoris
  • Perifer arteriel insufficiens
  • Iskæmisk apoplexi
  • Transitorisk cerebral iskæmi
  • Gennemgået arteriel revaskuleringsprocedur

 

Eksklusionskriterier:

  • Tidligere myokardieinfakt
  • Kontraindikationer til n-3 fedtsyre
  • Graviditet
  • Alvorlig sygdom med kort prognose

Statistisk metode: Det primære endepunkt blev undersøgt per protokol. De øvrige analyser blev udført efter intention to treat princippet. Til at vurdere effekten af behandlingen med n-3 PUFA anvendte man ujusteret Cox proportional hazards modeller. Kun det primære endepunkt blev også rapporteret som Hazard ratio justeret for ubalancerede baseline variabler.


Finansiering: Studiet blev sponsoreret af Pfizer og Sigma-Tau, som angives ikke at have haft indflydelse på design, udførsel eller databearbejdning.


Interessekonflikter: Studiet var ikke forbundet med øvrige interessekonflikter og overholder de prædefinerede offentliggjorte og forløbende metodejusteringer.

Resultater

Undersøgelsen omfattede12 513 italienske patienter, hvoraf 6244 blev randomiseret til 3-n PUFA og 6269 til placebo. Intention to treat populationen omfattede 12 505 patienter fordelt på 6239 n-3 PUFA behandlede og 6239 på placebo. Den gennemsnitlige inklusionsalder var 64 år og mænd udgjorde 62 % af inkluderede.  Fordelingen af patienterne på de forskellige inklusionskriterier ses i tabel 1. Der var signifikant flere mænd som fik 3-PUFA behandling end placebo (62.2 % vs. 60.4 %) samt patienter i calcium-kanal blokker behandling som fik n-3 PUFA (29.0% 27.3%). I placebogruppen havde signifikant flere hjertesvigt ved inklusionen (3.5 % vs. 2.9 % i n-3 PUFA gruppen).

 

Tabel 1. Fordelingen af patienterne på de forskellige inklusionskriterier.

 

 

Antal patienter

Procentangivelse

Multiple kardioaskulære risikofaktorer

≥4 hos patienter uden diabetes

2602

20.8 %

≥1 hos patienter med diabetes)

5986

47.9 %

Klinisk verificeret aterosklerotisk sygdom

 

 

3691

29.5 %

Patienter med høj risiko for kardiovaskulær sygdom baseret på lægens personlige skøn

 

226

1.8 %

 

Som det fremgår af tabel 2 blev der i studieperioden registeret kardiovaskulær relateret død eller hospitalisering hos 11.8 % af alle inkluderede. Der kunne ikke påvises signifikant effekt ved behandling med n-3 PUFA på det hverken det primære endepunkt eller delkomponenterne i det primære endepunkt. Der blev fundet en ikke signifikant absolut risikoreduktion ved anvendelse af n-3 PUFA på 2 ‰ for det primære endepunkt: Tid til kardiovaskulær relateret død eller hospitalisering. Hverken analyse per-protokol eller justering for forskelle i baseline karakteristika påvirkede dette fund.

 

Tabel 2. Resultatet for det sammensatte primære endepunkt og delkomponenter.

 

Primære endepunkt:

n-3 PUFA

(n = 6239)

Placebo

(n = 6266)

Hazard ratio

(CI 95%)

Kardiovaskulær relateret død eller hospitalisering

733

745

0.98 (0.88-1.08)

0.97 (0.88-1.08)*

1.01 (0.89-1.14)**

Delkomponenterne i det primære endepunkt:

Kardiovaskulær død

142

137

1.03 (0.82-1.30)

Hospitalisering grundet kardiovaskulær hændelse

620

630

0.98 (0.87-1.09)

 n = antal deltagere.

*Justeret for forskelle i baseline karakteristika.

** Per-protokol hazard ratio.

 

Af tabel 3 ses det at der ved analyse af de sekundære kardiovaskulære endpunkter heller kunne ikke påvises effekt af n-3 PUFA.

 

Tabel 3. Resultaterne for de sekundære endepunkter. n = antal deltagere.

 

Sekundære endepunkter:

n-3 PUFA

(n = 6239)

Placebo

 (n = 6266)

Hazard ratio

(CI 95%)

Død el. ikke letal myokardieinfakt el. apopleksi

484

467

1.03 (0.91-1.17)

Kardiovaskulær død el. ikke letal myokardieinfakt el. apopleksi

290

276

1.05 (0.89-1.23)

Letal el. ikke letal koronar hændelse

310

324

0.95 (0.81-1.11)

Letal koronar hændelse

82

76

1.07(0.78-1.46)

Pludselig hjertedød el. alvorlig ventrikulær arythmi.

60

47

1.27 (0.87-1.86)

Pludselig hjertedød

49

40

1.22 (0.80-1.85)

 

Ved evaluering af patienternes kardiovaskulære risikofaktorer fandt man at begge grupper i forhold til baseline havde forbedret deres profil. Der var ingen signifikant forskel ved anvendelse af n-3 PUFA vs. placebo med hensyn til blodtryk, hjertefrekvens, blodsukker, HbA1c, total og LDL-kolesterol. For triglycerider kunne man dog påvise en gunstig effekt ved anvendelse af 3-PUFA (-28.3±1.3 mg/dL vs. -20.1± 1.3 mg/dL; p<0.001).


I studieperioden steg receptudskrivelserne af rekommanderede kardiovaskulære lægemidler sammenligneligt i de to grupper.


Ved subgruppe analyse registrerede man signifikant færre indlæggelser grundet hjertesvigt for de n-3 PUFA behandlede (1.5% vs. 2.3%; P= 0.002). Samt en lavere forekomst af primære events hos n-3PUFA behandlede kvinder (Hazard ration: 0.82 CI95%: 0.67-0.99)

Bivirkninger

Under studies afvikling stoppede i alt 1115 patienter. Målt i forhold til den samlede studiepopulation stoppede 17.9 % som var i n-3 PUFA behandling og 19.4 % som fik placebo. Patienter, som ophørte grundet bivirkninger var 240 (3.8 %) i 3-n PUFA gruppen og 218 (3.5 %) i placebogruppen. Bivirkningsprofilen for n-3 PUFA var ikke forskellig fra placebo.

Diskussion

I studiet blev fundet en minimal og ikke signifikant absolut risikoreduktion ved anvendelse af n-3 PUFA som kardiovaskulær profylakse hos risikopatienter uden tidligere myokardieinfarkt (ARR=2 ‰). Ved analyse af de sekundære kardiovaskulære endpunkter kunne der heller ikke påvises effekt af n-3 PUFA.


Ved subgruppeanalyse registrerede man signifikant færre indlæggelser grundet hjertesvig for de n-3 PUFA behandlede. Dette kan sandsynligvis tilskrives den manglende justering for baselinekarakteristika, hvor det blev fundet, at der var signifikant færre med hjertesvigt som var randomiseret til n-3 PUFA behandling. Fundet står desuden i kontrast til hvad forfatterne selv tidligere har rapporteret [4]. Herudover så man en lavere forekomst af primære events hos n-3PUFA behandlede kvinder. Begge ovennævnte observationer rummer risikoen for type 1 fejl dvs. at der observeres en effekt af n-3 PUFA uden der er nogen. Ved multipeltestning, som er tilfældet i dette studie, stiger risikoen for netop type 1 fejl.


Studiet har en række metodologiske svagheder som giver anledning til forbehold for de opnåede resultater. Bland andet redefineres det primære endepunkt i studieperioden grundet for få events. Herudover undersøges effekten af n-3 PUFA i en meget heterogen kohorte, hvor n-3 PUFA for nogen af patienter er en del af den primære og for andre en del af den sekundære kardiovaskulære profylakse. Studiet er desuden designet med henblik på at kunne detektere en relativ risiko reduktion på 15 % ved behandling med n-3 PUFA for den samlede kohorte, og derfor kan kun detekteres endnu større forskelle ved subgruppeanalyserne. Studiet kan derfor ikke bruges til at afvise om n-3 PUFA kan have en mindre primær eller sekundær kardiovaskulær profylaktisk effekt hos risiko patienter uden tidligere myokardieinfakt.

 

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 17. juni 2013.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. Roncaglioni MC, Tombesi M, Avanzini F, Barlera S, Caimi V, Longoni P et al. n-3 fatty acids in patients with multiple cardiovascular risk factors. N Engl J Med 2013; 368(19):1800-1808.
  2. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico. Lancet 1999; 354(9177):447-455.
  3. Effekt af n-3 polyumættede fedtsyrer hos patienter med kronisk hjerteinsufficiens GISSI-HF.  5-5-2010. Ref Type: Online Source
  4. Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R et al. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372(9645):1223-1230.

 

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Cardiologisk Selskab, som skrev:

 

Dansk Cardiologisk Selskab (DCS) er bekendt med den omtalte artikel, der ikke viser nogen effekt af kosttilskud i form af fiskeoliekapsler til personer uden hjerte-karsygdom. I overensstemmelse hermed anbefaler DCS heller ikke at hjerteraske personer tager tilskud med fiskeoliekapsler (eller levertran). DCS anbefaler alle en hjertevenlig kost, herunder indtag af fisk. Hos patienter med hjerte-karsygdom, der ikke kan spise fisk kan et kosttilskud svarende til 1 g af marine n-3 fedtsyrer dagligt overvejes.

 

Mogens Lytken Larsen, Formand for Dansk Cardiologisk Selskab

 

 


 

Siden sidst opdateret: 5. februar 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top