Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Paracetamol kan medføre leverenzymstigning

Print

Paracetamol kan medføre leverenzymstigning


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

  • Formålet var at undersøge, om morfinlignende præparater kan øge risikoen for leverpåvirkning af paracetamol (1). 
  • 145 raske forsøgspersoner i aldrene 18-45 år randomiseredes til behandling med enten placebo, paracetamol eller paracetamol i kombination med 1 af 3 forskellige stærke opioider.
  • Paracetamol blev givet i doseringen 1 g hver 6. time i 14 dage. Blodprøve blev analyseret hver eller hver anden dag.
  • Ca. 40 % af de forsøgspersoner, der fik paracetamol, udviklede ALAT-stigning til mere end 3 gange den øverste grænse for normalområdet. Det skal sammenlignes med 0 % i placebogruppen.
  • Hos hver 4. paracetamolbehandlet forsøgsperson sås ALAT-stigning til mere end 5 gange den øverste grænse for normalområdet.
  • De stærke opioider påvirkede ikke risikoen for ALAT-stigning af paracetamol.

Det mener IRF

  • Indtagelse af paracetamol i høj terapeutisk dosering bør indgå blandt differentialdiagnoserne ved vurderingen af patienter med forhøjet ALAT.
  • Det er værd at understrege, at den observerede ALAT-stigning ikke gav symptomer.
  • Paracetamol må fortsat betragtes som et langt sikrere alternativ end fx NSAID. 

Baggrund

Paracetamol i terapeutisk dosering, dvs. op til 4 g. daglig, anses for at være et sikkert analgetikum. Betydende levertoksicitet ses dog ved overdosering.

 

I en afprøvning af et kombinationspræparat indeholdende paracetamol og hydrocodon (et morfinlignende opioid) blev der fundet en forbavsende høj forekomst af ALAT-stigning, så studiet, der hidtil ikke er blevet publiceret, måtte stoppes.

 

Forfatterne ville nu undersøge, om stærke opioider øger risikoen for leverpåvirkning af paracetamol (1). 

Metode

145 raske forsøgspersoner i aldrene 18-45 år randomiseredes til behandling med enten:

  • Paracetamol + morfin
  • Paracetamol + hydromorfon
  • Paracetamol + oxycodon
  • Paracetamol + placebo
  • Placebo + placebo. 

Deltagerne var fundet negative for stofmisbrug og hepatitis B og C ved screening. De boede i hele studieperioden i et forskningscenter, hvor de fik standardiserede måltider. De havde ikke adgang til andre føde- eller drikkevarer.

 

80 % af deltagerne var mænd. Gennemsnitlig alder var 34 år. Næsten 60 % var "hispanic americans", dvs. amerikanere med latinamerikansk afstamning. Gennemsnitlig body mass index (BMI) var 25,7.

 

Paracetamol blev givet i doseringen 1 g hver 6. time i 14 dage.

 

Blodprøve blev taget daglig i den første uge og hver anden dag i den anden uge. Forsøgspersoner, der havde haft forhøjede leverenzymer, fik dog taget daglige blodprøver i resten af studieperioden.

 

Behandlingen blev afbrudt, hvis ALAT eller ASAT steg til mere end 3 gange den øverste grænse for normalområdet.

Resultater

  • I alle paracetamolgrupperne sås transaminasestigning (ALAT og ASAT) signifikant hyppigere end i placebogruppen. Bilirubin og basisk fosfatase påvirkedes derimod ikke.
  • Der var ikke forskel på paracetamol alene vs. paracetamol i kombination med de forskellige opioider.
  • Ca. 40 % af de forsøgspersoner, der fik paracetamol, udviklede ALAT-stigning til mere 3 gange den øverste grænse for normalområdet. Det skal sammenlignes med 0 % i placebogruppen (tabel 1).
  • Hos hver 4. paracetamolbehandlet person sås ALAT-stigning til mere 5 gange den øverste grænse for normalområdet (tabel 1).
  • ALAT-stigningen gav ingen symptomer og korrelerede ikke til S-paracetamol.
  • Efter seponering af paracetamol fortsatte ALAT med at stige i gennemsnitligt 2 dage og fortsatte med at ligge mere end 3 gange den øverste grænse for normalområdet i gennemsnitligt ca. 1 uge.
  • Forekomsten af ALAT-stigning var højere for "hispanics" (forsøgspersoner af latinamerikansk herkomst) end for de andre forsøgspersoner (relativ risiko øgning 1,9, 95 % konfidensinterval 1,1-3,3). BMI var derimod ikke en prædiktor for ALAT-stigning.
Tabel 1. Maksimal S-ALAT i forhold til den øverste grænse for normalområdet
(ULN = Upper Limit of Normal)
Behandling Antal personer > 2 x ULN > 3 x ULN > 5 x ULN
Placebo 39 3 % 0 % 0 %
Paracetamol +/- opioid 106 53 % 39 % 25 %

Diskussion

I dette velgennemførte studie medførte behandling med paracetamol i maksimal anbefalet dosering betydende ALAT-stigning hos ca. halvdelen af patienterne. Resultatet er meget overraskende.

 

Der kan være flere forklaringer til, at hyppigheden af ALAT-stigning var højere i dette studie end i tidligere studier.

 

  • Muligvis er personer af latinamerikansk herkomst (hispanics) mere sårbare for paracetamols levertoksiske effekter. Også i andre studier er der fundet, at forhøjet ALAT hyppigere forekommer blandt hispanics end i den øvrige amerikanske befolkning, hvilket dog synes at kunne forklares af, at overvægt og insulinresistens er mere almindeligt blandt hispanics (2, 3). I det aktuelle studie var forsøgspersonernes BMI gennemsnitligt kun 25,7, og BMI korrelerede ikke til ALAT-stigning.
  • Muligvis er forekomsten af ALAT-stigning højere hos yngre voksne end hos ældre. De fleste tidligere kliniske forsøg er gennemført på ældre patienter.
  • Muligvis kan tidligere paracetamolbehandling mindske risikoen for ALAT-stigning ved en senere eksponering for paracetamol. Fænomenet, der kendes fra det ældre demensmiddel takrin (markedsføres ikke i Danmark), kunne forklare, hvorfor ALAT-stigning ved paracetamolbehandling tilsyneladende er sjældnere ved behandling af patienter end ved behandlingen af disse raske forsøgspersoner.
  • Muligvis er ALAT-stigningen forbigående, også hvis paracetamolbehandlingen fortsættes. I så fald kan de ualmindeligt hyppige blodprøvekontroller i forsøget (hver dag) have været afgørende for, at ALAT-stigningen blev opdaget hos så mange forsøgspersoner.   

Hvilken klinisk betydning har disse fund?

ALAT-stigning til mere end 3 gange den øverste grænse for normalområdet anses normalt for at være af klinisk relevans, og hvis det havde drejet sig et nyt lægemiddel, ville disse fund have vækket stor bekymring.

 

Paracetamol er imidlertid et særdeles velafprøvet lægemiddel, der (i terapeutisk dosering) har vist sig at være meget sikkert.

 

Det er værd at understrege, at den observerede ALAT-stigning ikke gav symptomer. Paracetamol må fortsat betragtes som et langt sikrere alternativ end fx NSAID.

 

IRF konkluderer, at indtagelse af paracetamol i høj terapeutisk dosering bør indgå blandt differentialdiagnoserne ved vurderingen af patienter med forhøjet ALAT.

Referencer

  1. Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT et al. Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296:87-93.
  2. Ioannou GN, Boyko EJ, Lee SP. The prevalence and predictors of elevated serum aminotransferase activity in the United States in 1999-2002. Am J Gastroenterol 2006;101:76-82.
  3. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology 2004;40:1387-95.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 18. december 2006

 


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top