Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Overlevelse og HbA1c i type 2-diabetes: et retrospektivt kohortestudie

Print

Overlevelse og HbA1c i type 2-diabetes: et retrospektivt kohortestudie


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

 

  • Studiet er baseret på den engelske General Practice Research Database (GRPD), hvori oplysninger om størstedelen af alle besøg i almen praksis registreres (1).
  • Forskerne undersøger mortaliteten som funktion af HbA1c -niveauet i to kohorter af patienter med type 2-diabetes (T2D) efter skift til intensiveret glukosesænkende behandling.
  • I kohorte 1 (skiftet fra oral monoterapi til metformin + SU) er mortaliteten efter gennemsnitlig 4,5 års behandling signifikant højere ved HbA1c -værdier under 6,72 % eller over 9,85 % sammenlignet med HbA1c mellem 7,41 og 7,68 %
  • I kohorte 2 (skiftet fra orale antidiabetika (OAD) alene til insulin ± OAD) er mortaliteten efter gennemsnitlig 5,2 års behandling signifikant højere ved HbA1c -værdier under 7,40 % eller over 9,12 % sammenlignet med HbA1c mellem 7,41 og 7,68 %
  • Hos patienter uden tidligere kardiovaskulær sygdom eller nyrepåvirkning er risikoen for at dø signifikant højere ved insulinbaseret behandling (kohorte 2) sammenlignet med metformin + SU-behandling (kohorte 1) (HR 1,46 [1,34 – 1,59]).

 

Det mener IRF

 

  • Resultaterne understreger vigtigheden af, at der ses med friske øjne på dogmet om, at HbA1c ved type 2-diabetes skal behandles ned på så lave værdier som muligt.
  • Behovet for randomiserede, kontrollerede undersøgelser af forskellige blodsukkersænkende præparaters indflydelse på mortalitet og kardiovaskulære endepunkter er endnu engang tydeliggjort.

 

Baggrund

 

Danske og internationale retningslinjer anbefaler, at patienter med T2D behandles, så deres HbA1c bliver så lavt som muligt og gerne ned omkring 6 % (2,3).

 

Anbefalingerne bygger primært på resultaterne fra UKPDS, der viste en signifikant reduktion i mikrovaskulære komplikationer ved intensiv glukosesænkende behandling af nydiagnosticerede patienter, men ingen reduktion i risikoen for myokardieinfarkter eller mortaliet. De intensivt behandlede i UKPDS nåede dog ikke længere ned end til HbA1c -værdier omkring 7,0 % (4,5). Først efter 8 års opfølgning, hvor der ikke længere tilstræbtes forskel i behandlingen, fandtes signifikant reduktion af kliniske endepunkter og mortalitet. HbA1c var i hele opfølgningstiden over 7 % i begge grupper (6). Det samme gælder det danske Steno 2- studie, hvor der i det oprindelige randomiserede studie fandtes en reduktion i kombinerede kliniske endepunkter, men ingen mortalitetsreduktion. HbA1c endte på 7,9 % blandt de intensivt behandlede over for 9 % blandt konventionelt behandlede. Efter yderligere 5 års opfølgning fandtes igen en reduktion i risikoen for myokardieinfarkter og nu også for mortalitet, men stadig var HbA1c ikke nede i de meget lave niveauer (7).

 

I 2008 og 2009 publiceredes flere store randomiserede undersøgelser af reel intensiv blodsukkersænkende behandling, der såede tvivl om disse konklusioner. I modsætning til UKPDS blev de inkluderede behandlet ned til HbA1c -værdier omkring 6 %. ACCORD-studiet måtte dog afbrydes før tid, da en interim-analyse afslørede øget dødelighed i den intensivt behandlede gruppe af diabetikere med høj risiko for kardiovaskulær sygdom (8). Tilsvarende kunne VADT og ADVANCE (10) ikke påvise effekt på dødeligheden eller makrovaskulære hændelser ved intensiv behandling af diabetikere med eksisterende makrovaskulære komplikationer (9, 10). Metaanalyser har dog siden vist, at risikoen for ikke-letal myokardieinfarkt nedsættes ved intensiv behandling til et HbA1c–niveau på 6,6 % (11,12).

 

I nærværende studie ønskede forfatterne primært at belyse sammenhængen mellem HbA1c og død af alle årsager (all-cause mortality). Sekundært endepunkt var forekomsten af kardiovaskulære hændelser i den del af patienterne, som ikke tidligere havde haft kardiovaskulær sygdom.

 

Metode

Studiet er udført af forskere fra universitetet i Cardiff og ansatte hos Eli Lilly.

Studiet er finansieret af Eli Lilly, som også har haft indflydelse på design, dataindsamling, -analyse og –fortolkning, artiklens udformning og beslutningen om at publicere.

 

Forskerne identificerede alle de patienter med type 2-diabetes i GRPD hvis blodsukkersænkende behandling blev intensiveret i perioden november 1986 - november 2008. Ved intensivering forstås skift fra monoterapi med et oralt antidiabetisk middel (OAD) til kombinationsbehandling med metformin + sulfonylurinstof (SU), eller skift fra behandling med et eller flere OAD til behandling med insulin med eller uden tillæg af OAD.

Man inkluderede patienter over 50 år, som havde været i behandling mindst 6 måneder før skiftet og mindst 12 måneder efter skiftet. Patienter med gestationel eller lægemiddelinduceret diabetes blev ekskluderet.

 

Patienterne blev inddelt i to kohorter; kohorte 1 (skift fra monoterapi til metformin + SU) og kohorte 2 (skift fra OAD alene til insulin ± OAD). Patienter, der opfyldte kravene om hhv. 6 og 12 måneders data før/efter skift kunne indgå i begge kohorter, hvis de havde fået intensiveret behandlingen to gange.

 

De to kohorter blev herefter inddelt i 10 grupper (deciler), baseret på deres gennemsnitlige HbA1c -niveau efter intensivering af behandlingen. Man udregnede gennemsnits- HbA1c som gennemsnittet af samtlige værdier indsamlet i perioden fra intensivering frem til en event/yderligere intensivering af behandlingen/november 2008 – hvad der end kom først.

 

Det primære effektmål var sammenhængen mellem HbA1c og død af alle årsager (all-cause mortality) og eventuelle forskelle mellem to regimer. Som sekundært endepunkt belyste man forekomsten af kardiovaskulære hændelser i den del af patienterne, som ikke tidligere havde haft kardiovaskulær sygdom.

 

Oplysninger om død og kardiovaskulær sygdom (defineret som i ACCORD-studiet: myokardieinfarkt, apopleksi, revaskularisering af koronare, karotide eller perifere arterier og angina pectoris) kunne findes i databasen.

 

Overlevelse blev analyseret vha. Cox proportional hazards model med alder, køn, rygestatus, tidligere kardiovaskulær sygdom, totalkolesterol-niveau, BMI og komorbiditet (aldersjusteret Charlson index) som kovariater.

 

Resultater

 

Tabel 1: Baseline karakteristika

 

Kohorte 1 (met + SU)

Kohorte 2 (insulin ± OAD)

Antal patienter inkluderet

27.965

20.005

Gennemsnitlig HbA1c

9,0 % (SD 1,5)

10,0 % (SD 1,9)

Alder

64,1 år

63,6 år

Andel mænd

57 %

53 %

Diabetesvarighed

5,4 år (SD 4,0)

7,8 år (SD 5,1)

Systolisk blodtryk

144 mm Hg (SD17)

143 mm Hg (SD 18)

Total kolesterol

5,4 mmol/l (SD 1,1)

5,5 mmol/l (SD 1,2)

Kardiovaskulær sygdom

22 %

30 %

Påvirket nyrefunktion

(kreatinin > 130 mikromol/L)

5 %

11 %

 

Den gennemsnitlig opfølgningstid var i kohorte 14,5 år (2,7), svarende til 125.968 person-år. I kohorte 2 var opfølgningstiden 5,2 år (3,6), svarende til 104.106 person-år.

 

Mortalitet

Efter justering for førnævnte kovariater fandt man, at mortaliteten som funktion af HbA1c –værdierne i begge kohorter udgjorde U-formede kurver, med minimal dødelighed i intervallet 7,41 til 7,68 %.

 

I kohorte 1 var mortaliteten signifikant højere ved HbA1c -værdier under 6,72 % eller over 9,85 % sammenlignet med intervallet 7,41 til 7,68 %.

 

Tilsvarende fandt man i kohorte 2, at mortaliteten var signifikant højere ved HbA1c -værdier under 7,40 % eller over 9,12 % sammenlignet med intervallet 7,41 til 7,68 %.

 

Tabel 2: Hazard ratios [95 % konfidensinterval]. Signifikante resultater er med kursiv.

 

Kohorte 1 (met + SU)

Kohorte 2 (insulin ± OAD)

HbA1c ≤6,72 %

HR 1,30 [1,07 – 1,58]

HR 1,79 [1,45 – 2,22]

HbA1c ≤ 7,11 %

HR 1,07 [0,88 – 1,31]

HR 1,45 [1,17 – 1,80]

HbA1c ≤ 7,40 %

HR 1,03 [0,85 – 1,26]

HR 1,35 [1,09 – 1,67]

7,41 ≥ HbA1c ≤7,68 %

Index decil

Index decil

HbA1c ≥ 7,69 %

HR 1,06 [0,86 – 1,30]

HR 0,98 [0,79 – 1,21]

HbA1c ≥ 7,97 %

HR 0,99 [0,80 – 1,23]

HR 1,15 [0,95 – 1,41]

HbA1c ≥ 8,27 %

HR 1,12 [0,90 – 1,39]

HR 1,21 [1,00 – 1,48]

HbA1c ≥ 8,64 %

HR 1,09 [0,87 – 1,37]

HR 1,21 [0,99 – 1,47]

HbA1c ≥ 9,12 %

HR 1,23 [0,98 – 1,55]

HR 1,46 [1,21 – 1,77]

HbA1c ≥ 9,85 %

HR 1,93 [1,55 – 2,42]

HR 1,80 [1,49 – 2,17]

 

 

Risikoen for at dø var signifikant højere hos patienter på insulinbaseret behandling (kohorte 2) sammenlignet med de metformin + SU-behandlede (kohorte 1) (HR 1,49 [1,39 – 1,59]).

En sensitivitetsanalyse efter eksklusion af alle patienter med kardiovaskulær sygdom eller nyrepåvirkning ved baseline viste samme resultat (HR 1,46 [1,34 – 1,59]).

 

Kardiovaskulær sygdom

Også her sås en U-formet kurve med højest risiko i de laveste og højeste deciler.

 

Risikoen var signifikant højere ved HbA1c -værdier under 6,72 % (HR 1,54 [1,28 – 1,84]) eller over 9,85 % (HR 1,36 [1,14 – 1,61]) sammenlignet med HbA1c mellem 7,41 og 7,68 %.

 

Også i forhold til udvikling af kardiovaskulær sygdom var insulinbaseret behandling forbundet med øget risiko (HR 1,31 [1,22 – 1,42]) sammenlignet med metformin + SU.

 

 

Diskussion

Undersøgelsen er et epidemiologisk kohortestudie med de risici for confounding og suboptimal datakvalitet sådanne studier indebærer.

 

Studiet viser, at patienter med de laveste og højeste HbA1c–værdier er i øget risiko for førtidig død og for tidligere at udvikle kardiovaskulær sygdom end de patienter, hvis HbA1c ligger omkring 7,5 %, dvs. der ses et U-formet risikomønster. Derudover er risikoen tilsyneladende øget yderligere blandt de insulinbehandlede.

 

En svaghed ved studier som dette er, at datamaterialet ikke er tilstrækkeligt ensartet og præcist til, at der kan siges noget nærmere om dødsårsagen, hvilket forfatterne også har diskuteret i artiklen.

 

Forfatterne har korrigeret for risikofaktoren total kolesterol og for manifest komorbiditet ved baseline, men ikke for risikofaktoren blodtryk. Der redegøres ikke for, hvorfor man har truffet dette valg, som umiddelbart forekommer besynderligt.

 

Forfatterne angiver, at ordination af statin eller antihypertensiva er undersøgt og at denne parameter er vurderet at være uvæsentlig i forhold til studiets formål. De angiver også, at der var en tendens til, at patienter i de højeste deciler sjældnere fik denne profylaktiske behandling end patienter i de lavere deciler. Det er ikke tydeligt, om vurderingen af uvæsentlighed er baseret på en statistisk analyse eller på en mere subjektiv vurdering. Uanset hvad forekommer det ejendommeligt, da det er klart dokumenteret, at forbedring af kolesterolniveau og blodtryk er af afgørende betydning for diabetikeres prognose.

 

Undersøgelsen er interessant set i forlængelse af de randomiserede studier, der har betvivlet effekten af HbA1c-reduktion til under 7-7,5 % hos især patienter med kardiovaskulær sygdom eller høj risiko herfor. Der synes i stigende grad at være behov for randomiserede studier, der ikke blot ser på reduktionen af HbA1c, men også på hvordan målet nås.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Referencer

 

  1. CJ Currie, JR Peters, A Tynan et al. Survival as function of HbA1c in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet 2010;375:481-9.
  2. Dansk Selskab for Almen Medicin. Type 2-diabetes i almen praksis (2004). http://www.dsam.dk/flx/kliniske_vejledninger/type_2_diabetes/
  3. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases (2007) http://www.easd.org/easdwebfiles/homepage/escandeasdguidelines.pdf
  4. UK Prospective Diabetic Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53.
  5. UK Prospective Diabetic Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.
  6. Holman RR, Paul SK, Bethel A et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577-89
  7. Gæde P, Lund-Andersen H, Parving H-H et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-91
  8. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.
  9. Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-39.
  10. The ADVANCE Collaborrative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;359:2560-72.
  11. Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009;373:1765-72.
  12. Turnbull FM, Abraria C, Anderson RJ et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia 2009; 52:2288-98.

 

 

Studieanmeldelsen har været forelagt Dansk Endokrinologisk Selskab og Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi.

 

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 26. marts 2010



 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top