Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv ONTARGET

Print

ONTARGET


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


AII-antagonister er ikke bedre end ACE-hæmmere og kombinationen medfører flere bivirkninger

Kort om studiet

  • Mere end 25.000 patienter med etableret hjerte-karsygdom eller diabetes med organskade blev randomiseret til behandling med enten ACE-hæmmeren ramipril 10 mg/dag, AII-antagonisten telmisartan 80 mg/dag eller begge lægemidler i kombination. Hjertesvigt var et eksklusionskriterium.
  • Det primære endepunkt var sammensat af død af kardiovaskulære årsager, myokardieinfarkt, apopleksi og indlæggelse pga. hjertesvigt.
  • Signifikant flere patienter stoppede med ramipril end med telmisartan pga. hoste (4,2 % vs. 1,1 %, p<0,001), mens signifikant flere stoppede med telmisartan pga. symptomer på for lavt blodtryk (fx lipothymi) (2,7 % vs. 1,7 %, p<0,001).
  • Der var ingen forskel mellem ramipril, telmisartan eller kombinationen af begge lægemidler på det sammensatte primære endepunkt. Telmisartan var ikke signifikant dårligere end ramipril, men heller ikke bedre.
  • Der var signifikant flere tilfælde af nedsat nyrefunktion i kombinationsgruppen (p<0,001). Den relative risikoøgning var ca. 30 % og numbers needed to harm (NNH) ca. 30. Der var ikke forskel i de øvrige prædefinerede endepunkter.
  • Der var også flere andre bivirkninger i kombinationsgruppen, herunder besvimelse (p=0,03), diarré (p<0,001) og hyperkaliæmi (p<0,001).

Det mener IRF

  • AII-antagonister er hverken bedre eller dårligere end ACE-hæmmere til at forebygge letale og ikke-letale kardiovaskulære tilfælde, men de er 7-10 gange dyrere. Så længe der er den prisforskel, bør man primært vælge ACE-hæmmere.
  • Hvis en patient med fx hjertesvigt eller type 2-diabetes med forhøjet blodtryk udvikler hoste som bivirkning til ACE-hæmmere, er AII-antagonister et godt alternativ. Ved ukompliceret hypertension vil det derimod som regel være billigere og lige så rationelt at vælge et thiazid-præparat eller amlodipin.
  • Samtidig behandling med ACE-hæmmere og AII-antagonister medfører en øget risiko for bivirkninger og bør ikke ordineres i almen praksis.

Baggrund

Randomiserede kliniske studier har overbevisende demonstreret, at ACE-hæmmere mindsker risikoen for kardiovaskulære hændelser hos patienter med etableret hjerte-karsygdom eller type 2-diabetes (2). AII-antagonister har en anderledes virkningsmekanisme og mangler en tilsvarende dokumentation i den patientpopulation.

 

Formålet med ONTARGET var at sammenligne effekten af ACE-hæmmeren ramipril, AII-antagonisten telmisartan (Micardis) og kombinationen af disse to lægemidler hos højrisiko-patienter med etableret hjerte-karsygdom eller diabetes.

 

Effekten af ramipril i den anvendte dosering i den patientpopulation er tidligere blevet dokumenteret i HOPE-studiet (3).

 

Metode

Mere end 25.000 patienter med etableret hjerte-karsygdom (koronar hjertesygdom, perifer karsygdom eller cerebrovaskulær sygdom) eller diabetes med organskade blev randomiseret til behandling med enten ramipril 10 mg/dag, telmisartan 80 mg/dag eller begge lægemidler i kombination. Hjertesvigt var et eksklusionskriterium.

 

Det primære endepunkt var sammensat af død af kardiovaskulære årsager, MI, apopleksi og indlæggelse pga. hjertesvigt.

 

Det sammensatte primære endepunkt i HOPE-studiet, død af kardiovaskulære årsager, MI og apopleksi, var et sekundært endepunkt i ONTARGET.

 

I en indkøringsperiode på 3 uger fik alle patienter både ramipril og telmisartan. 12 % af patienterne blev ekskluderede i indkøringsperioden pga. lav compliance, symptomatisk hypotension, stigende serumkreatinin mv.

 

Studiet blev gennemført ved 733 afdelinger i 40 lande.

 

Den statistiske analyse var baseret på såkaldt non-inferiority. Hvis forskellen mellem ramipril og telmisartan var mindre end halvdelen af forskellen mellem ramipril og placebo i HOPE-studiet (dvs. maksimalt ca.13 % relativ forskel i risiko), blev det klassificeret som non-inferiority. Hvis telmisartan ikke var signifikant dårligere end ramipril (non-inferiority) ville man også undersøge om telmisartan rent faktisk var bedre end ramipril (superiority).

 

Studiet var sponsoreret af 2 forskningsinstitutter i Canada og af lægemiddelfirmaet Boehringer Ingelheim, der producerer telmisartan. Firmaet var repræsenteret i studiets operationelle komité og i den komité, der skrev artiklen. En af slutforfatterne var ansat af Boehringer Ingelheim.

 

Resultater

De fleste patienter var mænd (73 %) og gennemsnitsalderen var 66 år. 85 % havde hjerte- karsygdom. Ca. halvdelen af patienterne havde haft MI og 20 % havde haft apopleksi. 69 % havde forhøjet blodtryk. 38 % havde diabetes. Kun 12 % var aktuelt rygere, men > 50 % tidligere rygere.

Udover studiemedicinen brugte mange patienter ASA (76 %), statin (62 %) og betablokker (57 %).

 

Efter 2 år fik 81,7 % af patienterne i ramipril-gruppen og 75,3 % af patienterne i kombinationsgruppen ramipril i maksimal dosis. Tilsvarende tal for telmisartan var 88,6 % og 84,3 %. Signifikant flere patienter stoppede med ramipril pga. hoste (4,2 % vs. 1,1 %, p<0,001), mens signifikant flere stoppede med telmisartan pga. symptomer på for lavt blodtryk (2,7 % vs. 1,7 %, p<0,001).

 

Det gennemsnitlige systoliske blodtryk var i studieperioden 0,9 mm Hg lavere i telmisartan-gruppen og 2,4 mm Hg lavere i kombinationsgruppen end i ramipril-gruppen.

 

S-kalium > 5,5 mmol/l sås signifikant hyppigere i kombinationsgruppen end i ramipril-gruppen (absolut risikoøgning ca. 2,3 %, NNH 43).

  • Der var ingen forskel mellem ramipril, telmisartan eller kombinationen af begge lægemidler på det sammensatte primære endepunkt, som forekom hos 16,5 % i ramiprilgruppen, 16,7 % i telmisartangruppen og 16,3 % i den kombinerede gruppe.
  • Telmisartan var ikke dårligere end ramipril, men heller ikke bedre.
  • Det samlede antal dødsfald var størst i den kombinerede gruppe, 12,5 % mod 11,8 % i ramiprilgruppen og 11,6 % i telmisartangruppen. Forskellen var ikke statistisk signifikant (relativ risiko 1,07; 95 % konfidensinterval 0,98-1,16). Der var også en ikke-signifikant tendens til, at flere patienter i kombinationsgruppen fik behov for dialyse (p=0,10).
  • Der var ikke forskel i andre sekundære eller præspecificerede endepunkter.
  • Der var signifikant flere tilfælde nedsat nyrefunktion i kombinationsgruppen. Den relative risikoøgning var ca. 30 % og NNH ca. 31, sammenlignet med ramipril.

Diskussion

ONTARGET er et stort studie og velgennemført studie, der tillader forholdsvis sikre konklusioner. I maksimal dosering er effekten af AII-antagonisten telmisartan hverken bedre eller dårligere end af ACE-hæmmeren ramipril, når det gælder forebyggelse af alvorlige kardiovaskulære hændelser hos patienter med etableret hjerte- karsygdom eller diabetes.

 

Patienterne i kombinationsgruppen fik større blodtrykssænkning. Man kunne have forventet, at en forskel i systolisk blodtryk på 2,4 mm Hg ville føre til en reduceret risiko for apopleksi, men det var der ikke.

 

Der var lige så mange bivirkninger i telmisartan-gruppen som i ramipril-gruppen. Kun 4,2 % af patienterne stoppede med ramipril pga. hoste, hvilket skal sammenlignes med 1,1 % i telmisartan-gruppen. Til gengæld var der lidt flere patienter i telmisartan-gruppen, der stoppede behandlingen pga. hypotensive symptomer.

 

Ved vurdering af bivirkningerne er det vigtigt at huske, at studiet havde en indkøringsfase, i hvilken alle patienter fik begge lægemidler, og mange patienter blev ekskluderet. Formentlig vil bivirkningshyppigheden derfor være væsentligt højere i kliniske praksis.

 

ONTARGET adskiller sig fra en del andre studier af kombinationsterapi med ACE-hæmmer og AII-antagonister, som har vist fordele ved kombinationsbehandling, idet ACE-hæmmeren i ONTARGET blev optrappet til en dokumenteret og evidensbaseret dosering. I CHARM-studiet var der fx mindre end halvdelen af patienterne, der fik fuld dosis af ACE-hæmmeren.

 

AII-atangonister er 7-10 gange dyrere end de billigste ACE-hæmmere (fx ramipril). Så længe der er den prisforskel, er der ifølge IRF ingen grund til rutinemæssigt at bruge AII-antagonister i denne patientpopulation. Såfremt patienten har uacceptable bivirkninger af den ene præparatgruppe kan den anden præparatgruppe prøves.

 

Kombinationen af ACE-hæmmere og AII-antagonister medfører ingen fordele, men øger risikoen for bivirkninger som lipothymi, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion. Det resultat understreger, at man bør være tilbageholdende med kombinationsbehandling med ACE-hæmmere og AII-antagonister. Kombinationsbehandling bør efter IRF’s vurdering ikke ordineres i almen praksis.

 

Priser (22-06-2008):

Lægemiddel Præparat Ækvieffektiv dosis(4) Pris/ år (kr.) (5)
Ramipril Ramipril ”Stada” 10 mg 347,-
Telmisartan Micardis 80 mg 3.227,-
Billigste AII-antagonist Amias ”PharmaCoDane”  16 mg  2.455,-

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P, Anderson C. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547-59.
  2. Dagenais GR, Pogue J, Fox K Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet 2006;368:581-8.
  3.  Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145-53.
  4. Institut for Rationel Farmakoterapi. Den Nationale Rekommandationsliste. Midler med virkning på renin-angiotensinsystemet (C09): ACE-hæmmere og angiotensin II-antagonister. http://www.irf.dk/dk/rekommandationsliste/baggrundsnotater/hjerte_og_kredsloeb/c09_midler_til_renin-angiotensin_systemet.htm
  5. www.medicin.dk

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top