Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Oftere udfald til fordel for nyere behandling i kommercielt sponsorerede klinisk

Print

Oftere udfald til fordel for nyere behandling i kommercielt sponsorerede klinisk


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

  • Forfatterne ville undersøge, om der er en sammenhæng mellem kommerciel sponsorering og udfaldet i nyere kliniske studier, der er publicerede i de mest anerkendte tidsskrifter (1).
  • Man begrænsede søgningen til primærpublikationer om kardiovaskulære sygdomme i JAMA, The Lancet og New England Journal of Medicine i perioden januar 2000 – juli 2005. 349 studier blev analyseret.
  • Andelen af studier, med udfald eller konklusioner der støttede anvendelse af den nyere behandling i stedet for standardbehandlingen, var signifikant højere i studier med kommerciel sponsorering end i studier med ikke-kommerciel sponsorering.
  • 65,5 % af de kommercielt finansierede lægemiddelstudier faldt ud til fordel for anvendelse af den nyere behandling. Tilsvarende tal for ikke-kommercielt finansierede lægemiddelstudier var 39,5 %.
  • Udfaldet i studier med surrogatendepunkter støttede signifikant oftere anvendelsen af den nyere behandling end udfaldet i studier med kliniske endepunkter.

Det mener IRF

  • Analysen er på linie med tidligere analyser (2-9), der viser en sammenhæng mellem kommerciel finansiering og resultat og/eller konklusioner i kliniske studier.
  • Man bør være forsigtig i fortolkningen af studier med surrogatendepunkter, især hvis studiet er finansieret af en aktør, der har en kommerciel interesse i studiets udfald. 
  • Oplysninger om finansieringskilde er en relevant faktor i den samlede vurdering af publicerede resultater fra kliniske studier.
  • IRF føler sig yderligere tilskyndet til at meddele oplysninger om finansiering af de anmeldte studier. 

Baggrund

I en række analyser af kliniske forsøg, publicerede i perioden 1990-2000, er der blevet påvist en sammenhæng mellem kommerciel sponsorering og resultat/konklusioner, der støtter anvendelsen af sponsorens præparat (2-9). Det kan derfor være af interesse at anmelde en ny review-artikel, der søger at besvare spørgsmålet om, hvorvidt den tidligere påviste sammenhæng fortsat er gældende i nyere studier publicerede i high-impact tidsskrifter (1). 

Metode

349 studier blev analyseret - publiceret i perioden januar 2000 – juli 2005 i tre af de mest anerkendte brede medicinske videnskabelige tidsskrifter (JAMA, The Lancet og New England Journal og Medicine). Man begrænsede sig til primærpublikationer om kardiovaskulære sygdomme. Uden kendskab til finansieringskilden blev studierne først inddelt efter deres udfald ifølge en 7-skala:

  1. Standardbehandling var statistisk signifikant bedre og klinisk meget bedre.
  2. Standardbehandling var statistisk signifikant bedre og klinisk lidt bedre.
  3. Tendens til fordel for standardbehandling.
  4. Standardbehandling og den nyere behandling var lige gode.
  5. Tendens til fordel for den nyere behandling.
  6. Den nyere behandling var statistisk signifikant bedre og klinisk lidt bedre.
  7. Den nyere behandling var statistisk signifikant bedre og klinisk meget bedre.

Parallelt med den proces vurderede en anden forfatter studiernes finansiering uden at have kendskab til studiernes udfald. Studierne blev delt ind i 4 grupper:

  1. Ren offentlig eller anden ikke-kommerciel finansiering
  2. Ren kommerciel finansiering (fra producenter af lægemidler eller medicinsk udstyr)
  3. Både kommerciel og ikke-kommerciel finansiering
  4. Ingen oplysning om finansiering.

I den statistiske analyse sammenlignedes primært andelen af studier med signifikant bedre effekt af den nyere behandling (udfaldsgruppe 6 eller 7) i de forskellige finansieringsgrupper.

 

Sekundært, men præspecificeret, sammenlignedes også sammenhængen i studier med surrogatendepunkter vs. kliniske endepunkter.

 

Det fremgår ikke, hvem der har finansieret analysen. Formentlig har udgiften været begrænset. Forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter.

Resultater

  • 31 % af studierne havde offentlig eller anden ikke-kommerciel finansiering. 44 % var finansieret af kommercielle aktører. 19 % havde både kommerciel og ikke-kommerciel finansiering.
  • Kommerciel finansiering var associeret med en signifikant øget sandsynlighed for udfald, der støttede anvendelse af det nyere produkt (se tabel 1).
  • Uanset finansieringskilder påvistes signifikant oftere "fordele" ved den nyere behandling i studier med "surrogatendepunkter", fx intravaskulær ultralyd, kvantitativ angiografi, serologiske markører og funktionelle/fysiologiske mål, end i studier med kliniske endepunkter (67 % vs. 54 %, p=0,02).

Tabel 1.

Andel af studier, hvis resultater støttede brug af nyere behandling i stedet for standardbehandling (dvs. udfald 6 eller 7 på den 7-skala, der er beskrevet i metodeafsnittet), opdelt efter finansieringskilde og studietype.

Studietype/Finansiering  Ikke-kommerciel  Blandet  Kommerciel 

P-værdi for trend

Alle  49,0 %  56,5 % 67,2 % P=0,005
Kliniske endepunkter  34,6 % 54,6 %  66,7 %  P<0,001
Lægemiddel  39,5 % 54,4 % 65,5 % P=0,002
Medicinsk udstyr  50,0 % 69,2 % 82,4 %  NS. (p=0,07)

 

Diskussion

Analysen viser, at der er en klar sammenhæng mellem kommerciel finansiering og resultater/konklusioner i randomiserede kontrollerede klinisk forsøg. Sammenhængen er tilsyneladende nogenlunde proportional med graden af kommerciel sponsorering.

 

Forfatterne har begrænset deres litteratursøgning til tre af de mest anerkendte tidsskrifter. De vurderer derfor, at forskelle i studiernes kvalitet og publiceringsbias næppe har påvirket resultatet. 

 

Når det gælder lægemiddelstudier og studier med relevante kliniske endepunkter, dvs. den type af studier der oftest bliver anmeldt af IRF, er sammenhængen højsignifikant. Det synes derfor være forsvarligt at fortsætte IRF’s nuværende praksis med at videregive de præsenterede oplysninger om undersøgelsens finansiering i vore studieanmeldelser.

 

Uanset finansiering faldt studierne signifikant oftere ud til fordel for den nyere behandling i studier med surrogatendepunkter end i studier med kliniske endepunkter (67,0 % vs. 54,1 %; P=0.02). Det antyder, at man bør være særligt forsigtig i fortolkningen af studier med surrogatendepunkter, og at man især bør være forsigtig, hvis studiet er finansieret af en aktør, der har en kommerciel interesse i studiets udfald. 

 

Desværre er der ikke blevet skelnet imellem, om det var studiets egentlige resultater eller artikelforfatternes konklusioner, der støttede anvendelse af sponsorens produkt. Udtrykket "Trials favoring…" dækker over begge muligheder. Danske forskere har tidligere påvist, at konklusioner til fordel for sponsorens produkt ikke altid reflekterer studiets egentlige resultater, såkaldt "interpretation bias" (8).

 

Det ville være en misfortolkning at anvende den påviste sammenhæng som argument for en generel mistænkeliggørelse af kommercielt sponsorerede studier. Der er flere plausible forklaringer til sammenhængen. Kommercielle sponsorer har en større interesse end ikke-kommercielle sponsorer i at udvælge studieprotokoller med en stor sandsynlighed for et positivt udfald. Disse studier vil ikke være epokegørende, men de vil alligevel kunne være vigtige for implementeringen af nye behandlingsmæssige fremskridt og en forudsætning for lægemiddelmyndighedernes godkendelse af udvidelser af indikationsområdet.

 

Et godt eksempel gælder statiner. Efter at statinernes gavnlige virkninger hos hjertepatienter første gang blev dokumenteret i 1994 (4S-studiet), er der kommet en lang række kommercielt sponsorerede statinstudier med forskellige statiner i forskellige patientpopulationer og med forskellig behandlingsintensitet. På trods af, at sandsynligheden for et positivt udfald vel egentlig var stor a priori, har også disse studier bidraget til den viden, vi i dag har om, hvordan statinerne bedst kan udnyttes.

 

Man kan argumentere for, at "Principle of Uncertainty" bør være central i klinisk forskning. Hvis man i forvejen er næsten helt sikker på, hvad et studie vil vise, så er der, fra et videnskabeligt synspunkt, ikke stor grund til at gennemføre studiet (10). Men der vil alligevel være behov for "gentagelsesforsøg". Videnskabelige fund skal helst være observerede mindst to gange, før vi rigtigt kan stole på dem.

 

En anden forklaring til den fundne association kan være såkaldt "rapporteringsbias". Om end der er regler både for god praksis i kliniske studier, og for hvordan studiet efterfølgende skal præsenteres i en videnskabelig publikation, er der afvigelser, der kan være præget af sponsorens interesser. Danske forskere har, fx ved at sammenligne studieprotokoller og videnskabelige artikler, fundet, at primære endepunkter var ændret, lagt til eller udeladt i flertallet af de kliniske forsøg, der blev godkendt af De videnskabsetiske komitéer for Københavns og Frederiksberg Kommuner i perioden 1994-95 (11).

 

Andre mulige forklaringer er valg af suboptimal behandling i kontrolgruppen (12) og publikationsbias, dvs. at kommercielt sponsorerede studier med negativt udfald oftere ikke bliver publiceret (13).

 

Den aktuelle analyse viser, at man bør være forsigtig i fortolkningen af studier med surrogatendepunkter, især hvis studiet er finansieret af en aktør, der har en kommerciel interesse i studiets udfald. Oplysninger om finansieringskilde er generelt en relevant faktor i den samlede vurdering af publicerede resultater fra kliniske studier.

Referencer

  1. Ridker PM, Torres J. Reported Outcomes in Major Cardiovascular Clinical Trials Funded by For-Profit and Not-for-Profit Organizations: 2000-2005. JAMA. 2006;295:2270-2274.
  2. Rochon PA, Gurwitz JH, Simms RW, et al. A study of manufacturer-supported trials of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of arthritis. Arch Intern Med. 1994;154:157-163.
  3. Wahlbeck K, Adams C. Beyond conflict of interest: sponsored drug trials show more-favourable outcomes. BMJ. 1999;318:465.
  4. Kjaergard LL, Nikolova D, Glaud C. Randomized clinical trials in hepatology: predictors of quality. Hepatology. 1999;30:1134-1138.
  5. Djulbegovic B, Bennett CL, Lyman G. Violation of the uncertainty principle in conduct of randomized controlled trials (RCTs) of erythropoietin (EPO). Blood. 1999; 94:399a.
  6. Djulbegovic B, Lacevic M, Cantor A, et al. The uncertainty principle and industry-sponsored research. Lancet. 2000;356:635-638.
  7. Kjaergard LL, Als-Nielsen B. Association between competing interests and authors’ conclusions: epidemiological study of randomized clinical trials published in the BMJ. BMJ. 2002;325:249-252.
  8. Als-Nielsen B, Chen W, Gluud C, Kjaergard LL. Association of funding and conclusions in randomized drug trial: a reflection of treatment effect or adverse events? JAMA. 2003;290:921-928.
  9. Bhandari M, Busse JW, Jackowski D, et al. Association between industry funding and statistically significant pro-industry findings in medical and surgical randomized trials. CMAJ. 2004;170:477-480.
  10. Djulbegovic B, Lacevic M, Cantor A et al.  The uncertainty principle and industry-sponsored research. Lancet 2000;356:635-8.  
  11. Chan AW, Hrobjartsson A, Haahr MT et al. Empirical evidence for selective reporting of outcomes in randomized trials: comparison of protocols to published articles. JAMA. 2004;291:2457-65.
  12. Johansen HK, Gotzsche PC. Problems in the design and reporting of trials of antifungal agents encountered during meta-analysis. JAMA 1999;282:1752-9.
  13. Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B et al. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review. BMJ 2003;326:1167-70.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 5. september 2006


 

Siden sidst opdateret: 12. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top