Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Øgning af HDL kolesterol nedsætter ikke risikoen for koronar hjertesygdom

Print

Øgning af HDL kolesterol nedsætter ikke risikoen for koronar hjertesygdom


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

  • Formålet med undersøgelsen var at undersøge associationen mellem behandlingsinducerede ændringer af high density lipoprotein (HDL) kolesterol og samlet død, død af koronar hjertesygdom og ikke letal myokardieinfarkt, når man samtidig justerer for ændringer i low density lipoprotein (LDL) kolesterol.
  • Ændring i LDL kolesterol niveau var, som foreventeligt, associeret med ændring i risikoen for koronare hjertetilfælde og død.
  • Der fandtes derimod ingen signifikant association mellem ændringer af HDL-kolesterol og ændret risiko for død eller koronare hændelser efter justering for LDL-kolesterol.
  • Ændring i HDL/LDL-ratio kunne ikke forklare risikoændringer bedre end ændringen af LDL-kolesterol alene.

Det mener IRF

  • Der er god evidens for, at LDL-kolesterolsænkende behandling mindsker risikoen for kororar hjertesygdom.
  • Der er derimod ikke sikre holdepunkter for, at man kan påvirke risikoen for hjertesygdom ved at ændre niveauet af HDL-kolesterol, om end HDL i denne meta-analyse i gennemsnit kun blev øget med 0,04 mmol/l.

Lipidmodificerende interventioner må først og fremmest rettes efter LDL og ikke HDL.

Baggrund

Store kohorteundersøgelser har vist, at niveauet af HDL-kolesterol er omvendt proportionalt med risikoen for koronar hjertesygdom. Ved vurdering af personers risiko for at udvikle iskæmisk hjertesygdom er det almindeligt at måle HDL-kolesterol. Det er imidlertid aldrig dokumenteret, at ændring af HDL-kolesterol medfører ændret risiko for koronar hjertesygdom.

 

Forfatterne til det her anmeldte studie gennemførte en systematisk litteratursøgning og meta-regressionsanalyse for nærmere at belyse dette spørgsmål.                            

Metode

Forfatterne gennemførte en litteratursøgning. De inkluderede randomiserede kliniske studier af mindst 6 måneders varighed, som testede lipidsænkende behandling og rapporterede såvel niveauet af HDL-kolesterol som mortalitet eller myokardieinfarkter i begge grupper. Behandlingseffekten blev beregnet som gennemsnitlig risiko ratio vægtet med den omvendte varians. Herefter udførtes meta-regressionsanalyse igen vægtet med den omvendte varians for at undersøge associationen mellem forskelle i HDL og LDL-kolesterol og risikooen for definerede kliniske udfald.

 

De kliniske endepunkter var total mortalitet, koronar hjertedød samt koronare hændelser (som var en kombination af koronar hjertedød og ikke-dødelig myokardieinfarkt).

Undersøgelsen var finansielt støttet af Pfizer. Sponsoren havde ingen indflydelse på studiets design, dataindsamling, analyse, fortolkning eller artikelskrivning.

 Resultater

108 randomiserede kliniske forsøg, som omfattede 299.310 deltagere, blev inkluderet i analysen. . De lipidsænknede interventioner var lægemidler som statiner, fibrater, anionbyttere, nikotinsyrederivater, fiskeolie eller kost med nedsat fedtindhold mv.

Baggrund

Store kohorteundersøgelser har vist, at niveauet af HDL-kolesterol er omvendt proportionalt med risikoen for koronar hjertesygdom. Ved vurdering af personers risiko for at udvikle iskæmisk hjertesygdom er det almindeligt at måle HDL-kolesterol. Det er imidlertid aldrig dokumenteret, at ændring af HDL-kolesterol medfører ændret risiko for koronar hjertesygdom.

 

Forfatterne til det her anmeldte studie gennemførte en systematisk litteratursøgning og meta-regressionsanalyse for nærmere at belyse dette spørgsmål.                        

Metode

Forfatterne gennemførte en litteratursøgning. De inkluderede randomiserede kliniske studier af mindst 6 måneders varighed, som testede lipidsænkende behandling og rapporterede såvel niveauet af HDL-kolesterol som mortalitet eller myokardieinfarkter i begge grupper. Behandlingseffekten blev beregnet som gennemsnitlig risiko ratio vægtet med den omvendte varians. Herefter udførtes meta-regressionsanalyse igen vægtet med den omvendte varians for at undersøge associationen mellem forskelle i HDL og LDL-kolesterol og risikooen for definerede kliniske udfald.

 

De kliniske endepunkter var total mortalitet, koronar hjertedød samt koronare hændelser (som var en kombination af koronar hjertedød og ikke-dødelig myokardieinfarkt).

Undersøgelsen var finansielt støttet af Pfizer. Sponsoren havde ingen indflydelse på studiets design, dataindsamling, analyse, fortolkning eller artikelskrivning. 

Resultater

108 randomiserede kliniske forsøg, som omfattede 299.310 deltagere, blev inkluderet i analysen. . De lipidsænknede interventioner var lægemidler som statiner, fibrater, anionbyttere, nikotinsyrederivater, fiskeolie eller kost med nedsat fedtindhold mv.

 

Tabel 1. Samlet effekt af lipidmodificerende behandling, 108 undersøgelser.

  mmol/l Ændring mmol/l
Total kolesterol 5,74 -0,70
LDL 3,62 -0,59
HDL 1,22 +0,04

  

Ændring i LDL kolesterol niveau var associeret med ændring i risikoen for koronare hjertetilfælde, død af koronar hjertesygdom og total død i univariable og multivariable meta-regressionsanalyser, som blev justeret for ændringer i HDL-kolesterol og forskellige klasser medicin.
Ændring af LDL kolesterol forklarede 32 % af variabiliteten i risikoen for koronare tilfælde.

Der fandtes derimod ingen signifikant association mellem ændringer af HDL-kolesterol og risiko for død eller koronare hændelser efter justering for LDL kolesterol

Ændring i HDL/LDL-ratio kunne ikke forklare risikoændringer bedre end ændringen af LDL kolesterol.

 

Tabel 2. Meta-regressionsmodel. Association mellem ændring af HDL og LDL kolesterol eller begge og log risiko ratio for kliniske udfald.

Kardiovaskulær død og

Ikke letal myokardieinfarkt

% ændring af risiko per 10 mg/ml

(0,26 mmol/l) øgning af lipid med

(95 % sikkerhedsgrænser)
P værdi R*
Univariabel
Ændring af LDL 4,9 (3,4 til 6,5) <0,001 0,32
Ændring af HDL -8,2 (-24,7 til 8,1) 0,32 0,01
Bivariabel
Ændring af LDL 5,1 (3,6 til 6,7) <0,001 0,33
Ændring af HDL 6,4 (-7,8 til 20,4) 0,37
Multivariabel
Ændring af LDL 7,1 (4,5 til 9,8) <0,001 0,46
Ændring af HDL 16,0 (-4,2 til 36,9) 0,12
Samlet død
Univariabel
Ændring af LDL 2,8 (1,4 til 4,3) <0,001 0,12
Ændring af HDL 5,5 (-8,5 til 19,2) 0,44 0,01
Bivariabel      
Ændring af LDL 3,1 (1,7 til 4,6) <0,001 0,15
Ændring af HDL 12,1 (-1,1 til 25,2) 0,07
Multivariabel
Ændring af LDL 4,4 (1,6 til 7,2) <0,002 2,4

Ændring af HDL

11,0 (-6,5 til 28,1) 0,21  
Kardiovaskulær død
Univariabel
Ændring af LDL 4,5 (2,4 til 6,6) <0,001 0,16
Ændring af HDL -0,2 (-24,0 til 23,1) 0,99 <0,01
Bivariabel
Ændring af LDL 4,8 (2,6 til 7,0) <0,001 0,17
Ændring af HDL 11,3 (-10,8 til 32,9) 0,31
Bivariabel      
Ændring af LDL 7,2 (3,1 til 11,3) 0,001 0,33
Ændring af HDL 12,2 (-18,0 til 41,5) 0,42

  

Diskussion


Undersøgelsen  viste således ingen association mellem behandlingspåførte ændringer af HDL-kolesterol og risiko for koronar hjertesygdom eller død, når man tog hensyn til ændringer i LDL kolesterol. Der fandtes derimod en statistisk signifikant sammenhæng mellem ændring af LDL kolesterol og ændret risiko for koronar hjertesygdom og død. Forfatterne fandt 7 % relativ risikoreduktion for hver 10 mg/dl (0,26 mmol/l) reduktion af LDL kolesterol. Det ækvivalerer med 10 % relativ risikoreduktion for hver 10 % nedsættelse af LDL kolesterol.

 

Undersøgelsen eksemplificerer, at en epidemiologisk association ikke er ensbetydende men en kausal sammenhæng. Der er flere eksempler på det, også når det gælder HDL. Et lovende lægemiddel (torcetrapib), som var designet til at øge niveauet af HDL-kolesterol, blev opgivet, fordi det ikke nedsatte intrakoronar ateromdannelse og øgede mortaliteten i fase III-studier (2,3).

IRF finder, at der er god evidens for, at LDL-kolesterolsænkende behandling mindsker risikoen for kororar hjertesygdom, mens der ikke er sikre holdepunkter for, at man kan påvirke risikoen for hjertesygdom ved at ændre niveauet af HDL-kolesterol (4).

 

Det har været på tale, at kolesterol ester transfer protein fører til produktion af dysfunktionel HDL kolesterol med pro-inflammatorisk og aterogene egenskaber (5,6). HDL kolesterolpartikler varierer i størelse, densitet, komposition og funktionelle egenskaber, som kan påvirke deres funktion i relation til ateriosklerose (7,8).

Lipidmodificerende medicin og diæter kan påvirke funktionaliteten af HDL kolesterol. Nye data tyder på, at kost med lav fedt- og højt fiberindhold i kombination med motion omdanner HDL kolesterol fra en pro-inflammatorisk til et anti-inflammatorisk tilstand (9).

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 25. maj 2010.

 

Referencer 

  1. Briel M, Ferreira-Gonzalez I, You JJ et al. Association between change in high density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease morbidity and mortality: systematic review and meta-regression analysis. BMJ. 2009;338:b92.
  2. Tall AR, Yvan-Charvet L, Wang N. The failure of torcetrapib: was it the molecule or the mechanism? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:257-60.
  3.  Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, Revkin JH, Shear CL, Duggan WT, et al. Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2007;356:1304-16
  4. Singh IM, Shishehbor MH, Ansell BJ. High-density lipoprotein as a therapeutic target: a systematic review. JAMA 2007;298:786-98.
  5. Navab M, Anantharamaiah GM, Reddy ST et al. Mechanisms of disease: proatherogenic HDL--an evolving field. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006;2:504-11.
  6. Zheng L, Nukuna B, Brennan ML et al. Apolipoprotein A-I is a selective target for myeloperoxidase-catalyzed oxidation and functional impairment in subjects with cardiovascular disease. J Clin Invest. 2004 ;114:529-41.
  7. Ansell BJ, Watson KE, Fogelman AM et al. High-density lipoprotein function recent advances. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1792-8.
  8. Meyers CD, Kashyap ML. Pharmacologic elevation of high-density lipoproteins: recent insights on mechanism of action and atherosclerosis protection. Curr Opin Cardiol. 2004;19:366-73.
  9. Roberts CK, Ng C, Hama S et al. Effect of a short-term diet and exercise intervention on inflammatory/anti-inflammatory properties of HDL in overweight/obese men with cardiovascular risk factors. J Appl Physiol. 2006;101:1727-32.

Studieanmeldelsen har været forelagt Dansk Cardiologisk Selskab. Erik Berg Schmidt skrev 17.5.2010:

 

Undersøgelsen omfatter en broget heterogen vifte af tiltag.

* Effekten på HDL kolesterol er yderst beskeden i studierne (+ 0.04 mmol/l) - større effekt på HDL

   kolesterol kunne sagtens vise sig at have bedre effekt på endepunkter.

* HDL har vist sig at have en række effekter af antiinflammatorisk, antitrombotisk og anden

   karakter (en lang række er beskrevet, men det er uklart hvad der er af klinisk relevans). Ud over

   koncentration af HDL kolesterol er funktionalitet - som vi ikke bestemmer i dgl klinik - derfor

   sandsynligvis relevant. Dette betyder også at mekanismen bag en evt. HDL øgning kan være helt

   afgørende for dens eventuelle kliniske betydning. En evt klinisk effekt kan dermed ikke aflæses i

   ændringer i plasma HDL kolesterol

* CETP-inhibitorer og nikotinsyrederivater (tilsat laropiprant) - der mekanistisk set er meget 

   forskellige- undersøges i kliniske endepunktstudier og resultater herfra afventes med stor  

   interesse.

* man kunne overveje at refere Arbiter-6 (NEJM 2010) der viste en klar effekt af nikotinsyre

  (Tredaptive) på carotis-intima tykkelse men var et lille studie der ikke var poweret til at

  konkludere på hårde endepunkter.

 

Opdateret 27-05-2010

 

 


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top