Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Øget mortalitet ved brug af Spiriva Respimat

Print

Øget mortalitet ved brug af Spiriva Respimat


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

Meta-analyse af 5 randomiserede, kontrollerede undersøgelser af Spiriva Respimat (tiotropium inhalationsvæske), langtidsvirkende antikolinergikum, versus placebo ved kronisk obstruktiv lungelidelse (KOL). Undersøgelserne rapporterede mortalitet.
Der fandtes signifikant øget mortalitet ved Respimat. (90/3.686 versus 47/2.836) i placebogruppen. Relativ risiko 1,52 (95 % sikkerhedsgrænser (CI) 1,06 til 2,16, P=0,02). Begge doser af tiotropium på henholdsvis 10 µg og 5 µg var associeret med øget risiko for mortalitet (2,15, CI 1,03 til 4,51, P=0,04 og 1,46, CI 1,01 til 2,10, P=0,04)
Number needed to harm (NNH) ved behandling med 5 µg i Respimat var 124 (CI 52 til 5.682) for 1 dødsfald i løbet af 1 år.

Det mener IRF

 

Denne meta-analyse tyder på, at behandling af patienter med KOL med tiotropium i Respimat indebærer en øget mortalitetsrisiko sammenlignet med placebo.
Behandling med tiotropium i pulverinhalatoren HandiHaler har i UPLIFT undersøgelsen ikke vist øget mortalitet sammenlignet med placebo.
Vi afventer resultaterne af en igangværende undersøgelse, som sammenligner resultaterne af behandling med Respimat og pulverinhalatoren HandiHaler. Indtil videre vil vi anbefale forsigtighed ved anvendelsen af Respimat især hos personer med kendt hjerterytmeforstyrrelser.

Baggrund

 

Behandling af KOL med tiotropium reducerer dyspnø og risiko for eksacerbationer.
Tiotropium findes i 2 formuleringer, inhalationspulvere i kapsler a 18 µg beregnet til inhalation ved hjælp af speciel inhalator, HandiHaler, og inhalationsvæske, opløsning a 2,5 µg med medfølgende patron, Respimat, 2 pust svarer til én dosis.
Farmakokinetiske studier har vist, at plasmakoncentrationen af tiotropium med Respimat 5 µg og 10 µg er henholdsvis 35 % og 3 gange højere end 18 µg med HandiHaler.
Kardiovaskulær sygdom er den vigtigste årsag til morbiditet og mortalitet hos patienter med KOL.  En meta-analyse af 17 randomiserede undersøgelser fandt signifikant øget risiko for kardiovaskulære tilfælde ved behandling med inhalerede antikolinergica, men mortalitetsraten var ikke signifikant øget (2).
I UPLIFT undersøgelsen (3), som omfattede omkring 6.000 patienter, fandt man ikke øget mortalitet eller kardiovaskulære tilfælde ved behandling med tiotropium sammenlignet med placebo. I denne undersøgelse anvendte man behandling med tiotropium i HandiHaler.
Bekymringer om mulig øgning af mortalitet ved behandling med tiotropium Respimat foranledigede denne undersøgelse.

Metode

 

Man søgte i Medline og Embase på ”tiotropium” og ”respimat”. Kontrollerede undersøgelser af patienter med KOL behandlet med tiotropium via Respimat versus placebo med data om mortalitet kunne indgå i meta-analysen.
Cochrane toolkit blev anvendt til vurdering af bias. Vurdering af kvaliteten af data om bivirkninger blev foretaget i overensstemmelse med Cochrane handbook of systematic reviews.
Det primære endepunkt var død af enhver årsag. Sekundære endepunkter var kardiovaskulær død (myokardieinfarkt, apopleksi, hjertedød og pludselig død).
Statistisk heterogenitet blev vurderet med I2 statistik.
Undersøgelsen var støttet af National Center for Research Resources, som er en del af National Institutes of Healt og af National Institutes of Healt Roadmap for Medical Research som ikke havde indflydelse på design og udførelse af undersøgelsen.

Resultater

 

Af 57 potentielt relevante arbejder kunne 5 undersøgelser, som omfattede i alt 6.522 patienter med KOL indgå i meta-analysen. Disse 5 undersøgelser havde en varighed på 12 – 52 uger. 2.839 deltagere blev behandlet med tiotropium 5 µg dgl. via Respimat.
4 undersøgelser inkluderede en anden randomiseret arm med 847 patienter, som blev behandlet med 10 µg tiotropium dgl. via Respimat.

Primært endepunkt
Samlet var tiotropium via Respimat associeret med signifikant øget mortalitet sammenlignet med placebo (90/3.686 versus 47/2.836), relativ risiko 1,52, (CI 1,06 til 2,16, P=0,02). Der var ikke evidens for statistisk heterogenicitet for mortalitet (I2=0 %).
Estimatet af mortalitet var primært baseret på 3 undersøgelser af 12 måneders varighed (relativ risiko 1,50 CI 1,05 til 2,15, P=0,03, I2=24 %).
Sammenlignet med placebo var tiotropium 5 µg associeret med 46 % øget mortalitet i 5 undersøgelser (1,46, CI 1,01 til 2,10, P=0,04, I2=0 %).
10 µg var associeret med fordobling af relativ risiko i 4 undersøgelser (2,15, CI 1,03 til 4,51, P=0,04, I2=9 %).
En direkte sammenligning af de to doser vha. fixed effect meta-analyse af 4 undersøgelser viste en øget risiko for samlet mortalitet associeret med 10 µg tiotropium , som ikke var statistisk signifikant (1,23, CI 0,66 til 2,30, P=0,51).
Sensitivitetsanalyser baseret på Peto odds ratio for samlet mortalitet i de 5 undersøgelser viste resultater svarende til Mantel-Haenszel fixed effect analyser: Peto oddds ratio 1,53 (CI 1,08 til 2,16, P=0,02). Sensivitetsanalyse baseret på random effects for samlet mortalitet gav lignende resultat.

Sekundære endepunkter
Selv om antallet af kardiovaskulære dødsfald var lavt, var tiotropium associeret med signifikant øget relativ risiko (2,05, CI 1,06 til 3,99, P=0,03, I2=0 %).
I artiklen beregnes det, at man kan forvente 1 ekstra dødsfald per 124 patienter behandlet med 5 µg tiotropium i Respimat per år (CI 52 til 5.682).

Diskussion

 

Det er kendt, at antikolinergica oralt administreret er associeret med arytmi. Det kan være en plausibel forklaring på den fundne øgede mortalitet ved brug af Respimat. Personer med eksisterende arytmi vil have størst risiko for død ved behandling med tiotropium.
Patienter, der anvender Respimat, kan have højere peak koncentrationer end dem, der anvender HandiHaler.
I et studie fandt man Cmax for tiotropium 18 µg i HandiHaler til 8,49 pg/ml sammenlignet med 11,5 pg/ml ved tiotropium 5 µg i Respimat og 26,4 pg/ml for 10 µg (4).
På samme måde var arealet under kurven ved 18 µg i HandiHaler 55,9 pg h/ml sammenlignet med 64,7 pg h/ml og 146 pg h/ml for 5 µg og 10 µg i Respimat.

I denne undersøgelse var der forskelle i de undersøgte populationer med hensyn til varigheden af undersøgelserne og til opfølgningen. Estimaterne var upræcise pga. den lave event rate. Det var ikke muligt at undersøge den årsagsspecifikke mortalitet pga. manglende data. Kardiovaskulær død var ikke et præspecificeret endepunkt.

I undersøgelser med varighed på 1 år døde 47 af 2.655 deltagere, der tog placebo (1,8 % per år).
68 af 2.659 deltagere, der blev behandlet med tiotropium 5 µg via Respimat døde (2,6 % per år).
den relative øgning af risiko på 46 % svarer til en absolut forskel på 0,8 %.

Forskellen i absolut risiko kan ses i Cates plot (5). 18 dødsfald forekom per 1,000 behandlede med placebo per år, og yderligere 8 døde blandt dem der fik tiotropium via Respimat. Det svarer til NNH på 121 for et ekstra dødsfald på 1 år. Dette tal er forbundet med betydelig usikkerhed (CI 51 til 5.556).
I Danmark solgtes i 2010 ca. 10 millioner definerede døgndoser (DDD) af Spiriva HandiHaler og ca. 5 millioner DDD Spiriva Respimat.

 

 

Kontaktperson på IRF: Niels C. Heebøll-Nielsen, tlf. 4488 9655, nchn@dkma.dk.

Referencer

 

  1. Singh S, Loke Y K, Enright P L et al. Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2011;342:d3215.
  2. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2008;300:1439-50.
  3. Tashkin DP, Celli B, Senn S et al. UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;359:1543-54.
  4. van Noord JA, Cornelissen PJ, Aumann JL et al. The efficacy of tiotropium administered via Respimat Soft Mist Inhaler or HandiHaler in COPD patients. Respir Med. 2009;103:22-9.
  5. Cates plot:  www.nntonline.net/visualrx/cates_plot/

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Lungemedicinsk Selskab.

Efter forespørgsel fra IRF vedrørende en metaanalyse om ’Øget mortalitet ved brug af Spiriva Respimat’ kan DLS udtale følgende:

                                                

Metaanalysen af S.Singh og medarbejdere i BMJ (1) er et eksempel på hvorfor metaanalyser ikke nødvendigvis giver en større sandhed. Metaanalyser er sammensat af forskellige studier med forskellige primære endepunkter. Metaanalysen tager derfor en række sekundære endepunkter og analyserer på noget, man kan se falder en bestemt vej.

Der er ingen videnskabelig forklaring på, hvorfor der var en numerisk overdødelighed i en Respimat undersøgelse der inkluderede ca 4000 KOL patienter (2), og der er ingen rationel forklaring på udfaldet. Det er årsagen til, at den igangværende undersøgelse kaldet Tiospir blev iværksat.

Boehringer-Ingelheim har inkluderet næsten 17.000 KOL patienter i Tiospir undersøgelsen. KOL patienter i Tiospirundersøgelsen behandles med 2.5 eller 5 mikrog tiotropium fra Respimat eller 18 mikrog fra Handyhaler for at opnå et validt resultat og undgå den bias, der er indbygget i metaanalyser. Det primære enedepunkt er all cause mortality i grupprne og undersøgelsen afsluttes når der er indtrådt omkring 1200 dødsfald. Denne undersøgelse blev igangsat, da der var en numerisk overdødelighed i respimatgruppen i undersøgelsen med ca. 2 x 2000 KOL patienter (2). Dette resultat blev i 2010 meddelt alle verdens myndigheder inkl EMEA og FDA, som ikke fandt anledning til yderligere foranstaltninger(se 4).

Der var i for nylig et møde i sikkerhedsfølgegruppen for Tiospir undersøgelsen og man fandt ingen anledning til at standse undersøgelsen. Der er i dag ca 200 dødsfald i undersøgelsen og de må derfor antages at være ligeligt fordelt i de 3 grupper efter sikkerhedsfølgegruppens anbefaling om at undersøgelsen kan fortsætte.

Forfatterne til metaanalysen er et hold, som det forlyder,  har skabt sig en  ekspertstatus for udsagn, ved at skabe en usikkerhed og dermed et vist grundlag for anklager og retssager om i dette tilfælde anticholinerge stoffer i behandlingen af KOL. Samme forfatterhold publicerede om de skadelige virkninger af anticholinergica generelt i en mangelfuld mataanalyse (3). I BMJ artiklen (1) bliver det beskrivet, som om forfatterne nærmest gravede oplysningerne om numerisk overdødelighed af tiotropium respimat frem fra skjulesteder i FDA, men alle disse oplysninger er som ovenfor beskrevet helt offentlige og diskuteret med de relevante myndigheder (4). Forfatterne rådspurgte ikke firmaet Boehringer-Ingelheim om aktindsigt i evt. andre upublicerede data. Det er kendt, at Boehringer-Ingelheim har andre upublicerede data fra anden større upubliceret dobbeltblind undersøgelse. Hvis disse data blev medregnet ville Respimat være uden numerisk problematik for dødelighed.

I metaanalysen bliver resultaterne fra undersøgelser med 5 og 10 mikrogram slået sammen, men det er nok ligegyldigt for udfaldet.

Desuden er en diskussion om bias ikke medtaget i metaanalysen, bl.a. at der i en af undersøgelserne var en uforklaret meget meget lav dødelighed i placebogruppen og i den store undersøgelse (2) forsvandt overdødeligheden hvis man ser bort fra cancerdødsfald som var overrepræsenteret i Respimatgruppen.

Dansk Lungemedicinsk selskab finder at man må afvente resultatet af den store Tiospirundersøgelse, som er planlagt for at undgå problematikken af metaanalyser af usammenlignelige undersøgelser.

 

Der kan referes til de afsluttende bemærkninger i en editorial i NEJM (4) efter Singh havde publiceret sin første metaanalyse om ’skadeligheden’ af anticholinergica:

(i denne editorial bemærker forfatterne også om den numeriske ubalance i dødsfald i undersøgelsen af respimat (2)

“We have entered an era of increasingly frequent publication of meta-analyses, some of which identify potential safety signals. Such publication commonly leads to urgent calls to take immediate regulatory action, without acknowledgment of potential pitfalls in the interpretation of data from meta-analyses and pooled analyses, such as those encountered in the tiotropium evaluation. We must use measured restraint

during our evaluations to ensure that safe drugs remain on the market and that their use is not restricted in a way that unnecessarily denies beneficial interventions to patients who need them. The continuing evaluation of potential safety signals at the FDA requires assessment of all available data from many sources, with the goal of reaching sound conclusions in a manner that is transparent to physicians and patients.”

 

mange hilsener på vegne af bestyrelsen i Dansk Lungemedicinsk Selskab

Ronald Dahl

Formand for dansk Lungemedicinsk selskab

 

 

Reference:

  1. Singh S, Loke YK, Enright PL, Furberg CD. Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2011;342:d3215
  2. BatemanED, TashkinD, SiafakasN, Dahl R, TowseL,MasseyD,etal.

           A one-year trial of tiotropium Respimat ® plus usual therapy in COPD

           patients. Respir Med 2010;104:1460-72.

    

  1. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major     badverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008;300: 1439-50.

 

  1.  Michele TM, Pinheiro S,  Iyasu S. The Safety of Tiotropium — The FDA’s Conclusions. NEJM 2010, 363: 1097 -9

 

DET SKAL FREMHÆVES AT BESTYRELSESMEDLEMMERNE AF DLS HAR EN RÆKKE INTERRESSEKONFLIKTER (REELLE ELLER OPFATTEDE) SOM DET ER LÆGEMIDDELSTYRELSEN BEKENDT GENNEM ANMELDELSESSYSTEMERNE.

 

 

 

 

 

 

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 06-07-2011


 

Siden sidst opdateret: 30. oktober 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top