Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Nyt kohortestudie ændrer ikke IRF’s anbefalinger for valg af kontraception

Print

Nyt kohortestudie ændrer ikke IRF’s anbefalinger for valg af kontraception


Bemærk, at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

Amerikansk kohortestudie omfattende 835.826 kvinder i alderen 10-55 år, der vurderes at være nye brugere af hormonal kontraception (1). Populationen omfatter kvinder i medical care programmer i hhv. to Kaiser permanente og to statslige medicare programmer i forskellige delstater. Samlet omfatter studiet 898.251 eksponerede kvindeår. Kvinder med alvorlig livstruende sygdom og graviditetsperioder blev ekskluderede. Studiet viser, at kvinder i behandling med kombinationspræparater indeholdende 4. generations- gestagener, har en hazardratio på 1,77 for venøs tromboemboli (VTE) og på 2,01 for arteriel trombose (ATE) i forhold til kvinder, der anvender middeldosis kombinationspræparater indeholdende 1. eller 2. generations- gestagener. I absolutte tal viste studiet dog at risikoen er lav, med en incidens af ATE på 2,5 hhv. 1,8 pr. 10.000 personår hos kvinder der fik 4. generations- gestagener hhv. 1. eller 2. generations- gestagener, og en incidens af VTE på 8,2 hhv. 13,7 for hhv. 4. generations- gestagener og 1. eller 2. generations- gestagener Studiet kunne ikke påvise forhøjet tromboserisiko ved brug af p-plaster eller vaginalring.

Det mener IRF

  • Kombinations P-piller med 2. generations- gestagener og lavest mulige østrogendosis bør overvejes først, da risikoen for tromboemboli er mindre end for præparater, der indeholder 3. eller 4. generation-gestagener, om end merrisikoen i absolutte tal er lille.
  • Et stort dansk studie har tidligere vist at risikoforøgelsen for arterielle og venøse tromber er størst for vaginalring og p-plaster. Datamaterialet vedrørende vaginalring og p-plaster fra danske registre omfatter flere eksponerede kvindeår end det aktuelle amerikanske materiale, som risikerer at begå en type II fejl ved at analysere for få personår ift. den lave absolutte risiko for ATE og VTE. IRF mener derfor fortsat at vaginalring og p-plaster kun bør anvendes, hvis kvinden af forskellige årsager ikke kan tage en tablet dagligt.

Baggrund

IRF og SST anbefaler at kombinations-p-piller indeholdende 2. generations-gestagen bør være førstevalg frem for kombinations-p-piller indeholdende 3. eller 4. generations-gestagen. Denne anbefaling er begrundet i talrige studier der viser, at præparater med 3. og 4. generations- gestagener indebærer en fordoblet risiko for venøs trombose i forhold til kombinations-præparater indeholdende 2. generations-gestagen (1-12). Med baggrund i et større nyere dansk studie fremgik det af en artikel i september 2012 (2), at anvendelse af p-plastre eller hormonel kontraception i form af vaginalring indebærer en 6-7 gange øget risiko for venøs trombose i forhold til ikke- brugere af homonel kontraception. Derfor anbefalede man i artiklen kun p-plaster og vaginalring til kvinder, der af specielle årsager ikke kan anvende orale kombinations-præparater.


Et nyere amerikansk studie stiller imidlertid spørgsmålstegn ved denne anbefaling (13). I dette studie kan der ikke påvises øget tromboserisiko forbundet med p-plastre og vaginalring.


For at vurdere, om den nye artikel bør give anledning til ændrede anbefalinger, gennemgås studiet hermed og resultaterne sammenlignes med den tidligere evidens på området.

Metode

Amerikansk kohortestudie med data fra diverse elektroniske databaser, herunder receptdatabaser, fra perioden 2001-2007. Kvinder, der var nye brugere af hormonel kontraception af kombinationstypen blev identificeret ud fra data fra statslige og Kaiser Permanente medical care programmer. Nye brugere blev defineret som kvinder, der ikke tidligere havde anvendt et kombinationspræparat, samt havde minimum 6 mdr. forudgående medlemskab af et sundhedsforsikringsprogram op til studieperioden.

 

Kvinder, der anvendte forskellige typer kombinationspræparater blev inddelt i grupperne:

  1. Kombinationspræparater indeholdende 4. generations- gestagenet drospirenon (3,0 mg)/ estradiol (30 mikg) (DROSP)
  2. Transdermalt plaster indeholdende norelgestromin (6,0 mg)/ ethinyl estrediol (750 mikg) (p.plaster = Evra)
  3. Vaginal ring indeholdende etonogestrel (11,7 mg)/ ethinyl estradiol (2700 mikg) (vaginalring = NuvaRing)
  4. Kombinationspræparater indeholdende 2. generations-gestagenerne levonorgestrel (0,10 mg)/ ethinyl estradiol (20 mikg), levonorgestrel (0,15 mg)/ ethinyl estradiol (30 mikg), norgestimat (0,18- 0,25 mg)/ ethinyl estradiol (35 mikg) eller 1. generations-gestagenet norethindron (1 mg)/ ethinyl estradiol (20 mikg)

Gruppe 4 blev anvendt som kontrolgruppe i analyserne.

 

Kvinder med alvorlig livstruende sygdom, så som seglcelle anæmi, cystisk fibrose, apopleksi, cancer, HIV, organ transplantation, leversvigt, hjertesvigt, respirationssvigt eller nyresvigt, blev ekskluderet, ligesom perioder med graviditet var ekskluderede fra studiekohorten. Den endelige kohorte omfattede 573.680 nye brugere af hormonel kontraception, der stod for i alt 367.138 eksponerede personår.

 

De primære endepunkter var hospitalisering for arterielle tromboser (akut myokardie infarkt (AMI) og iskæmisk stroke (IS), venøse tromboembolier (både hospitaliserede og ambulante patienter) samt total mortalitet.

 

Hazard ratio for de primære endepunkter blev beregnet ved anvendelse af Cox proportional hazards regression. Alder, år og behandlingssted blev registreret som konfoundere i analyserne. For arterielle tromboser (AT) indgik desuden konfounderne hypertension, hyperlipidæmi og diabetes.

 

Data stammer fra en FDA rapport (8), der ud over de data for nye brugere, som indgår i dette kohortestudie, også indeholdt data for alle brugere.

Resultater

78 % af de inkluderede var i aldersgruppen 15- 34 år og gennemsnitsalderen ved start på anvendelsen var 26,4 år.

 

Brugere af DRSP havde i studiet en hazardratio (HR) på 2,01 (CI 95 %: 1,06-3,81) for arteriel trombose og på 1,77 (CI 95 %: 1,33-2,35) for venøs tromboemboli sammenlignet med 1. eller 2. generations- gestagener, se tabel 1. Man fandt ingen statistisk signifikant forskel på incidensen af venøs tromboemboli eller arteriel trombose hos brugere af vaginalring eller norelgestrominholdigt transdermalt plaster (p-plaster) i forhold til kontrolgruppen.


Ingen af grupperne havde en statistisk signifikant øget mortalitsrate i forhold til kontrol- gruppen.

 

Sammenligning med andre studier

 

FDA rapporten (8) omfatter data for ”all users”, ikke kun nye brugere, og disse data udgør væsentligt flere personår end Sidney et al.’s nye brugere- kohorte (13). I lighed med data fra Lidegaard et al. (3,7,10,12) viser FDA rapportens data for ”all users”, at der er en statistisk signifikant højere risiko for venøs tromboemboli forbundet med både plaster og vaginalring. (se tabel 1). Det skal bemærkes, at Lidegaard et al sammenligner risikoen i forbindelse med de forskellige hormonpræparater med risikoen blandt kvinder, der ikke anvender hormonel kontraception, hvor FDA resultaterne, herunder Sidney et al., sammenligner med brugere af kombinationspræparater indeholdende 2. Generations gestagener.

 

Tabel 1: Sammenligning af resultaterne fra studierne ref. (5, 7, 11, 12,13, 15)

 

Studie

Sidney et al new users

FDA all users

Lidegaard et al

 

Events/personår

Incidensrate

HR (95 % CI)

Events/personår

Incidensrate

HR (95 % CI)

Events/personår ****

Incidensrate

****

HR (95 % CI)

**** (**)

Ikke brugere

konfirmerede VTE

 

 

 

 

 

 

1209/5.892.182

2,1

Ref.

Drosperenon-holdig kombinations-p-pille

Konfirmerede VTE

74/80.171

13,7

1,77(1,33-2,35)*

144/189.210

10,2

1,69(1,39-2,06)*

103/131.541

7,8

4,00(3,26-4,91)* (**)

VTE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Norelgestrominholdigt transdermalt plaster

Konfirmerede VTE

33/30.152

12,3

1,35(0,90-2,02)

67/67.865

9,9

1,54 (1,16-2,03)*

6/6.178

9,7

7,90(3,54-17,65)*

VTE

 

 

 

 

 

 

7/6.178

11,3

4,40(2,09-9,24)*

2.generations gestagen-holdig kombinations-p-pille

Konfirmerede VTE

205/248.031

8,2

Ref.

389/617.265

6,3

Ref.

144/231.675

6,2

3,21(2,70-3,81)*

VTE

 

 

 

 

 

 

201/231.675

8,7

2,37(2,03-2,73)*

Etonogestrelholdig vaginalring

Konfirmerede VTE

9/8.784

11,3

1,09(0,55-2,16)

25/23.910

10,5

1,76(1,16-2,65)*

39/50.334

7,8

6,48(4,69-8,94)*

VTE

 

 

 

 

 

 

55/50.334

10,9

4,29(3,27-5,62)*

 

 

Events/personår

Incidensrate

HR (95 % CI)

Events/personår

Incidensrate

HR (95 % CI)

Events/personår ***

Incidensrate ***

HR (95 % CI)***

Ikke brugere

AT

 

 

 

 

 

 

3.488/9.336.662

3,7

Ref.

Dropirenon-holdig kombinations-p-pille

AT

Stroke

14/80.171

2,5

2,01(1,06-3,81)*

17/189.210

0,9

0,83(0,50-1,40)

70/286.770

2,4

1,6(1,2-2,2)*

MI

1,7(1,0-2,6)

Norelgestrominholdigt transdermalt plaster

AT   

 Stroke

4/30.152

1,8

1,07(0,36-3,23)

9/67.865

1,3

1,08(0,53-2,21)

2/4.748

3,2

3,2(0,8-12,6)

 

MI

0(0-63,1)

 

2.generations gestagen-holdig kombinations-p-pille

AT

Stroke

45/248.031

1,8

Ref.

108/617.265

1,7

Ref.

235/460.559

5,8

1,7(1,4-2,0)

*

MI

2,0(1,6-2,5)*

 

Etonogestrelholdig vaginalring

AT 

      Stroke

2/8.784

2,2

1,65(0,38-7,12)

4/23.910

1,7

1,35(0,50-3,77)

15/38.246

3,9

2,5(1,4-4,4)

*

MI

2,1(0,7-6,5)

 

 

Rater: Per 10.000 personår VTE: Venøs tromboemboli MI: Myokardieinfarkt
HR: Hazardratio AT: Arteriel trombose Tomme felter: Ikke angivet i studierne.
*: Statistisk signifikant
**: Reference: Ikke-brugere, events per personår: 2168/7.194.242, Incidensrate: 7,83 pr. 10.000 eksponerede personår (3)
***: (12)
****: (10)
Tabellen er blevet til i samarbejde med Ellen Løkkegaard, Ph.d. Rigshospitalet.

Diskussion

Det forhold, at Lidegaard et al ikke skelner mellem nye brugere af hormonel kontraception og alle brugere af denne præventionsform, er af nogle blevet kritiseret, idet det er fremført, at studiedesignet indebærer en bias mod nye produkter, herunder hormonplastre og vaginalring, da risikoen for trombose er størst det første halve år efter opstart af hormonbehandling. Det kan ikke med sikkerhed udelukkes, at der i vaginalring- og plaster- grupperne hos Lidegaard et al. er relativt flere nye brugere end i de øvrige grupper - med deraf følgende overvurdering af tromboserisikoen i forbindelse med anvendelse af hormonplaster og vaginalring. Denne usikkerhed er søgt elimineret med det studiedesign, der er anvendt af Sidney et al.
Lidegaard et al.’s studier er også af nogle kritiseret for, at de ikke i tilstrækkelig grad korrigerer for BMI, rygning og familiær trombosetendens. Dog er der heller ikke korrigeret for disse faktorer i studiet af Sidney et al (13).


Frasorteringen af ikke-nye brugere har, særligt for vaginalringens og p-plasterets vedkommende, den uheldige konsekvens, at Sidney et al får væsentlig færre personår i deres datamateriale i forhold til all-user gruppen i FDA- materialet og Lidegaard et al’s data. Der er tale om relativt sjældne bivirkninger, og det mindre antal eksponerede kvindeår medfører en betydelig statistisk usikkerhed ved tolkning af resultaterne. Således er der i Sidney et al’s materiale kun 8.784 eksponerede kvindeår tilgængelige for vaginalringen og VTE- raten på 11,3 er angivet med et meget bredt konfidensinterval, (CI 95 % 4,6- 32,2). For p-plasterets vedkommende omfatter Sidney et al.’s materiale 30.152 eksponerede kvindeår. VTE-raten er 12,3 (CI 95 % 5,6- 28,5).
Langt størstedelen af kvinderne i Sidney et al.’s studie er under 34 år og denne population har som udgangspunkt en lavere risiko for arteriel trombose end kvinder med højere alder. På den baggrund er det forventeligt, at der optræder få tilfælde af arteriel trombose i samtlige grupper i Sidney et al.’s studie (13).


Sidney et al.’s studie begår formentlig en type II fejl ved at inkludere for få eksponerede kvindeår i p-plaster- og vaginalring- grupperne, og dermed overses en mulig forskel i venøs tromboserisiko for vaginalring eller en forskel i risiko for arterielle tromboser for vaginalring og hormonplaster.



Institut for Rationel Farmakoterapi, d. 24. april 2013.


IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

 

Se også IRFs FAQ: Spørgsmål og svar om hormonel kontraception og trombose

 

Referencer

Det anmeldte studie er ref. 13: Sidney et al.

 

  1. Dinger et al. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: Final results from the European Active Surveillance study on oral contraceptives based on 142,475 women years of observation. Contraception 2007; 75: 344-54.
  2. Vlieg et al. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of estrogen dose and progestagen type: results of the MEGA case-control study. BMJ. 2009; 339: b2921. 
  3. Lidegaard et al. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ. 2009; 339: b2890.
  4. Dinger et al. Risk of venous thromboembolism and the use of dienogest- and drospirenone-containing oral contraceptives: Results from a German case-control study. J Fam Plann Reprod Health Care 2010; 36: 123-9.
  5. Parkin et al. Risk of venous thromboembolism in users of oral contraceptives containing drospirenone or levonorgestrel: Nested case-control study based on UK General Practice Research Database. BMJ 2011: 340: d2139.
  6. Jick SS et al. Risk of non-fatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel: case-control study using United States claims data. BMJ 2011; 340: d2151. 
  7. Lidegaard et al. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and estrogen doses: Danish cohort study 2001-9. BMJ 2011; 343: d6423.
  8. Ouellet-Hellstrom et al. Food and Drug Adminidsration, Office of surveillance and epidemiology. Combined hormonal contraceptives (CHCs) and the risk of cardiovascular disease endpoints. FDA 2011: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM277384.pdf.
  9. Gronich N et al. Higther risk of venous thrombosis associated with drospirenone-containing oral contraceptives: a population-based cohort study. CMAJ 2011; DOI:10.1503/cmaj.110463. 
  10. Lidegaard et al. Venous thrombosis in users of non-oral hormonal contraception: follow-up study, Denmark 2001-10, BMJ 2012;344:e2990
  11. Lidegaard et al. Hormonal contraception and venous thrombosis. Acta Obstet Gynecol Scand 2012; 91: 769-78.
  12. Lidegaard et al. Thrombotic stroke and myocardial infarction with hormonal contraception. N Engl J Med 2012; 366: 2257-66.
  13. Sidney et al. Recent combined hormonal contraceptives (CHCs) and the risk of thromboembolism and other cardiovascular events in new users. Contraception 2013: 93- 100.
  14. Lidegaard. Hormonel kontraception og tromboemboliske aspekter. Rationel Farmakoterapi 2012; 7:1-4.
  15. Sundhedsstyrelsens produktresumeer, www.produktresumeer.dk
  16. Petitti. Hormonal Contraceptives and Arterial Thrombosis – Not Risk-free but Safe Enough. NEJM 2012. 2316- 2318

 

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi, som skrev:

 

DSOG’s guidelinegruppe for hormonal kontraception er meget opmærksom på den fortsatte diskussion omkring risikoen for udvikling af DVT i forbindelse med anvendelse af kombinationspræparater og foretager løbende revision af vore guidelines på dette område.
Den aktuelle undersøgelse bekræfter, at den absolutte risiko for udvikling af DVT under kombinationsbehandling er lille. Undersøgelsen er i overensstemmelse med en række tidligere registerbaserede case-kontrol undersøgelser, som viser en differentieret risiko for DVT ved anvendelse p-piller med hhv. 1.-2. og 3.- 4. generations gestagener. Undersøgelsen er i overessstemmelse med vores generelle anbefaling om at anvende p-piller indeholdende et 1. eller 2. generations gestagen med den lavest mulige østrogendosis, med mindre særlige forhold taler for andet.

Der er kun foretaget få undersøgelser af forekomsten af DVT under behandling med parenterale kombinationsmetoder (plaster og vaginalring). Den aktuelle undersøgelse finder ikke den samme forhøjede risiko for DVT, som tidligere er påvist. Samtlige undersøgelser indeholder dog ret få DVT tilfælde, og situationen på dette område kræver nærmere vurdering. DSOG’s guidelinegruppe planlægger revision af guidelines på dette område i 2013.

 

Professor Øjvind Lidegaard, hvis studier, der sammenlignes med, skrev:

 

Det hævdes, at mit arbejde ikke skelner mellem nye brugere og gamle brugere. Dette er forkert.
For det første korrigerede vi for varigheden og har dermed elimineret denne potentielle bias, og fik da et resultat mellem 2. generation og NuvaRing på 1.9, mens de rå estimater uden korrektion for varighed gav 2.0, hvilket dokumenterer, at denne korrektion ikke er væsentlig. Det skyldes at de fleste nuvaring brugere har skiftet direkte over fra en p-pille, og således ikke er nye brugere.
Men derudover stratificerede vi analysen til nye brugere, brugere i 1-4 år og langtidsbrugere i >4 år.
Også i denne analyse var der mere end dobbelt så stor risiko ved brug af NuvaRing som ved brug af 2. generations p-piller, blandt både de nye brugere og blandt langtidsbrugere.
Så påstanden om at det danske studie ikke korrigerede for varigheden af brugen er notorisk forkert.
Det er en generelt udbredt misforståelse, at brugere af nye produkter er korttidsbrugere, mens brugere af ældre produkter altid er langtidsbrugere. De fleste der anvender nye produkter er skiftet fra andre, og mange brugere af ældre produkter er nye brugere. Så det er forkert at brugere af NuvaRing generelt er nye brugere.


Men i øvrigt kan jeg støtte konklusionen i IRF's redegørelse.


 

Siden sidst opdateret: 5. februar 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top