Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Nortriptylin og gabapentin i kombination

Print

Nortriptylin og gabapentin i kombination


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Nortriptylin  og gabapentin i kombinatione virker bedre på neuropatiske smerter end stofferne hver for sig

Kort om studiet

I en dobbelt blind undersøgelse indgik 56 patienter med diabetisk polyneuropati eller postherpetisk neuralgi, som blev randomiseret behandling med gabapentin, nortriptylin eller kombinationen i et dobbeltblindt, double-dummy design i 3 perioder på hver 6-uger og titreret til maksimal tolereret dosis. Det primære endepunkt var gennemsnitlig smerte ved maksimal dosis. Undersøgelsen viste, at kombinationen gabapentin og nortriptylin havde bedre smertestillende effekt end stofferne hver for sig (1).  

 

Det mener IRF

  • Behandling af neuropatiske smerter kan være en vanskelig opgave. Gabapentin og nortriptylin anvendes ofte, men giver tilfredsstillende smertelindring hos kun 40-60 % af patienterne (2,3). Prebabalin anvendes også.
  • Smerteintensitet og smerterelateret søvnforstyrrelse var i denne undersøgelse mindre ved kombinationsbehandling end med hvert stof for sig og humøret var bedst ved kombinationsbehandling. Der var ikke signifikant forskel på effekten af nortriptylin og gabapentin.
  • Kombinationsbehandling med gabapentin og nortriptylin kan forsøges hos patienter, som ikke opnår tilstrækkelig smertelindring med stofferne hver for sig

 Baggrund. 

Omkring 2-3 % af befolkningen lider af neuropatiske smerter, som ofte skyldes cervikal eller lumbal radikulopati, diabetisk polyneuropati eller postherpetisk neuralgi.
Gabapentin og nortriptylin er to af flere førstevalgspræparater til behandling af neuropatiske smerter. Når stofferne gives som monoterapi i maksimal tolereret dosis, dæmper de sjældent smerterne mere end 60 % og giver lettelse for 40-60 % af patienterne pga. inkomplet effekt og bivirkninger. Kombination af flere stoffer kan tænkes at føre til synergistisk analgesi. En undersøgelse har tidligere vist, at kombinationen morfin + gabapentin gav bedre effekt end hvert stof for sig ved neuropatiske smerter (4). 

Metode 

I denne canadiske undersøgelse indgik 40 patienter med diabetisk polyneuropati og 16 patienter med postherpetisk neuralgi. 45 patienter gennemførte hele undersøgelsen. Patienter, som indgik, havde daglig smertescore ≥4 på en skala fra 0-10 de sidste 6 måneder. Ved undersøgelsens start skulle patienterne have ASAT og ALAT <120 % af øverste normalområde, s-kreatinin <150 % af øverste normalområde og HbA1c <13 %. Andre årsager til neuropati som fx hypothyreoidisme, B12 mangel og bindevævssygdom skulle være udelukket
Studiet var et dobbeltblindt, double-dummy studie, hvilket vil sige, at alle patienter fik de 3
behandlinger gabapentin, nortriptylin og kombinationen gabapentin + nortriptylin i 6 ugers perioder. Medicinen blev givet dobbelt blindt som placebo + 400 mg gabapentin, placebo + 10 mg nortriptylin eller 400 mg gabapentin + 10 mg nortriptyin. Målet var 3.600 mg gabapentin og 100 mg nortriptylin enkeltvis eller i kombination. Dataanalyserne blev opgjort efter intention to treat princippet.

 

Undersøgelsen blev sponsoreret af det canadiske forskningsråd, der havde indflydelse på protokollens udvikling, men ikke havde indflydelse på dataindsamling og –behandling.
Medicinen i denne undersøgelse blev leveret uden beregning af firmaerne, som ikke havde indflydelse på undersøgelsens design, udførelse eller rapportering.
Patienterne førte dagbog med smerte rating. Patienter, som var i behandling med depot opioider, NSAID eller paracetamol fortsatte denne behandling gennem hele undersøgelsen, men blokader eller akupunktur blev ikke udført. Gennem de første 24 dage af hver 6 ugers periode blev dosis hævet til maksimale tolererede dosis eller måldosis. Hvis der var generende bivirkninger, blev dosis nedsat. Det primære udfald, smerteintensitet på en skala fra 0-10, blev noteret 3 gange dgl. og gennemsnittet for 7 dage blev noteret. Sekundært udfald var maksimal tolereret dosis af studiemedicin, s-koncentration af studiemedicin, patientraporterede natlige smerter, McGill pain questionnaire, 36-item general health survey, Beck depression inventory, bivirkninger og global pain relief. 

Resultater

 

56 patienter blev randomiseret til undersøgelsen. 47 patienter gennemførte mindst 2 behandlingsperioder. 11 patienter trak sig for mindst en behandlingsperiode. 45 patienter gennemførte alle 3 behandlingsperioder. 

  

 

Tabel 1. Smerteintensitet ved undersøgelsens start og ved maksimal tolereret dosis

  Baseline n=56 Gabapentin n=46 Nortriptylin n=50 kombination n=50
Gennemsnitlig smerte (0-10) 4,9 3,3 3,1 2,5
% lettelse af smerte - 48,1 % 45,7 % 63,4 %
Søvn 5,1 2,2 2,3 1,0
Enjoyment of life 4,8 2,1 2,7 1,5

 

 

 Smerterne ved kombinationsbehandling var signifikant mindre end ved gabapentin alene (-0,9, 95 % CI -1,4 til -0,3) og ved nortriptylin alene (-0,6, 95 % CI -1,1 til -0,1). Det gjaldt både for patienter med diabetisk polyneuropati og for patienter med postherpetisk neuralgi, om end smerereduktionen ikke var statistisk signifikant for postherpetisk neuralgi (materialet var ikke stort).
Den maksimale tolererede dosis gabapentin var 2.433 mg i monoterapi mod 2.180 mg i kombinationsbehandling.
Den maksimale tolererede dosis nortriptylin var 61,6 mg i monoterapi mod 50,1 mg i kombinationsbehandling.
Søvn blev forbedret ved kombinationsbehandling sammenlignet med monoterapi.
Enjoyment of life scorede bedst ved kombinationsbehandling. Forskellen til nortriptylin var signifikant.
Den samlede effekt af kombinationsbehandling var ikke signifikant bedre end monoterpi (p=0,13).
Patienter, som fuldførte en behandlingsperiode og rapporterede om moderat smertelettelse, var 30/46 (65 %) i behandling med gabapentin, 38/50 (76 %) i behandling med nortriptylin og 42/50 (84 %) i behandling med kombinationen

 

 

Bivirkninger

 

Ved dosistitrering og maksimal tolereret dosis sås moderat og svær mundtørhed hyppigst ved nortriptylin, hvorimod nedsat evne til koncentration sås hyppigst ved gabapentin.
Raporterede bivirkninger ses i Tabel 2. Der var flere sjældne bivirkninger.

 

 

Tabel 2. Bivirkninger.

  Gabapentin (n=46) Nortriptylin (n=50) Kombination (n=50)
Mundtørhed 8 (17 %) 29 (58 %) 30 (60 %)
Nedsat koncentration 2 (4 %) 0 2 (4 %)
Træthed 2 (4 %) 6 (12 %) 4 (8 %)
Søvnighed 1 (2 %) 1 (2 %) 4 (8 %)
Søvnbesvær 0 2 (4 %) 2 (4 %)
Svimmelhed 4 (9 %) 2 (4 %) 4 (8 %)
Hovedpine 2 (4 %) 2 (4 %) 1 (2 %)
Ataxi 3 (7 %) 1 (2 %) 5 (10 %)
Ødem 4 (9 %) 2 (4 %) 3 (6 %)

 

 

Diskussion

Metaanalyser har vist, at mindre end 2/3 af patienter med kroniske neuropatiske smerter opnår tilstrækkelig smertelindring med sædvanlig anvendte farmaka (3). Kombinationsbehandling med henblik på at forstærke effekt og tolerabilitet anvendes ofte ved hypertension og cancer.
Ved neuropatiske smerter er flere mekanismer aktiverede. En multifaceteret behandling er derfor en realistisk mulighed. Tricykliske antidepressiva virker ved at blokere monoamin-transporten, kolinerge receptorer, N-metyl-D-aspartat receptorer og Na-kanaler. Gabapentin virker ved at bindes til subenheder af Ca-ion-kanaler og derved at reducere neurotransmitterafgiften. Kombinationen af nortriptylin og gabapentin giver på den måde en ekstra facet til smertemodulationen.
Antallet af patienter i denne undersøgelse er lille, og det var ikke muligt at påvise forskelle mellem effekten af nortriptylin og gabapentin, og der var ikke markante forskelle i bivirkninger. Begge lægemidler kan anbefales som first-line behandling. Kombination af de to lægemidler synes lovende.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 2. december2009.

 

Referencer

 

  • Giron I, Bailey JM, Tu D et al. Nortriptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled crossover trial. Lancet. 2009 10;374:1252-61
  • Dworkin RH, O'Connor AB, Backonja M et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain. 2007;132:237-51.
  • Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain. 2005;118:289-305.
  • Gilron I, Bailey JM, Tu D et al. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med. 2005;352:1324-34.

 Studieanmeldelsen har været forelagt Dansk Neurologisk Selskab. Den 21 maj 2010 skrev Flemming W. Bach og Søren H. Sindrup:

 

Hidtil har evidensen for medikamentel kombinationsbehandling for neuropatiske smerter været beskeden, selvom strategien i et vist omfang har vundet indpas i klinisk praksis. Det beskrevne randomiserede forsøg støtter antagelsen om en mulig additiv eller synergistisk effekt af et tricyklisk antidepressivum og gabapentin. Vi skønner det rimeligt at antage, at der er tale om klasseeffekt for begge stoftyper, således at studiets konklusion  kan udvides til at støtte en sandsynlig gevinst ved at kombinere ethvert tricyklisk antidepressivum og "gabapentonoid" dvs. gabapentin eller pregabalin. Man kunne formode, at man ved valg af et tricyklisk antidepressivum med balanceret monoaminerg effekt (fx amitriptylin eller imipramin) havde opnået et endnu bedre resultat. I studiet erfarede man, at doser over 50 mg nortriptylin og 2400 mg gabapentin (svarende til 300 mg pregabalin) pr. døgn sjældent kom i anvendelse. Sluttelig skal det tilføjes, at der pågår et dansk randomiseret studie af en mulig effekt af kombination af imipramin og pregabalin i et design, som i modsætning til det refererede studie inkluderer placebobehandling.

 

 

 


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top