Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Mortalitet i forbindelse med brug af hormonal antikonception

Print

Mortalitet i forbindelse med brug af hormonal antikonception


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


The Royal College of General Practitioners’ (RCGP) Oral Contraception Study er et observationelt prospektivt kohorte studie påbegyndt I 1968. Data tyder ikke på at hvide kvinder i ægteskabslignende forhold, som bruger hormonel antikonception har en øget risiko for cancer-relateret død på langt sigt.

 

Kort om studiet

  • I studiet deltog 46 112 kvinder fra en lavrisiko-population af hvide kvinder, der enten var gift eller levede i ægteskabslignende forhold. Kvinderne er rekrutteret fra 1400 almene praksis I Storbritannien. Ca. 23 000 af kvinderne brugte hormonal antikonception på inklusionstidspunktet.
  • Tidligere data fra RCGP studiet tydede på en øget mortalitet blandt kvinder, der på et tidspunkt havde brugt p-piller i forhold til kvinder, der aldrig havde anvendt denne form for prævention. Mortaliteten var især øget pga. vaskulære hændelser blandt ældre kvinder og rygere. Et 25 års followup af kohorten tydede på, at mortaliteten hovedsagelig var øget blandt nuværende og nylige brugere af hormonal antikonception og at den øgede mortalitet stort set ikke persisterede 10 år efter seponering af p-piller.
  • Ved aktuelle followup havde gruppen af kvinder, der på et eller andet tidspunkt havde anvendt p-piller (”brugere”) en relativ risiko i forhold til gruppen af kvinder, der aldrig havde anvendt p-piller (”ikke-brugere”) for død uanset årsag på 0,88 med 95 % -confidensinterval 0,82- 0,93. Forskellen var ikke signifikant for subgruppen af kvinder, der forblev i samme praksis indtil followup. Dødsraten relateret til cancere generelt var signifikant lavere i det fulde data sæt blandt brugerne. Forskellen var ikke signifikant for de patienter, der forblev i samme praksis indtil followup. I denne subgruppe var dødsraten som følge af samlede gynækologiske cancere og ovariecancer signifikant lavest i bruger gruppen, men dødsraten som følge af kredsløbssygdomme og vold var signifikant højere end blandt ikke-brugere.

 

Det mener IRF

  • Det tyder på, at hormonal antikonception ikke er forbundet med en øget risiko for død på langt sigt i en population, der ligner denne.
  • Man bør ikke ukritisk sætte kvinder i behandling med hormonal antikonception, da studiet, i lighed med tidligere publicerede data fra kohorten, viser en øget relativ risiko for død 5-9 år efter ophørt behandling.
  • Inden opstart af, og med regelmæssige mellemrum under, behandling med hormonal antikonception må risikofaktorer hos kvinden afdækkes, således at de med øget risiko for kardiovaskulære bivirkninger kan rådgives om andre præventionsformer.
  • Det er ikke muligt, på baggrund af dette studie, at drage konklusioner vedrørende kvinder, der ikke er i kontakt med sundhedsvæsenet eller deres alment praktiserende læge.

 

Baggrund

Tidlige studier fra forskellige centre har forbundet hormonel antikonception med en øget risiko for arteriel sygdom, myokardieinfarkt, cerebovaskulær sygdom, mammacancer, cervix cancer, levercancer, dyb venøs trombose og lungeemboli. De tidligste studier inklusive RCGP Oral Contraception studiet viste desuden en øget dødelighed blandt p-pille brugere.

Efterhånden blev det klart, at bivirkningerne hovedsagelig optrådte hos patienter, som anvendte højdosis østrogen (50 µg eller mere) eller havde risikofaktorer som for eksempel tidligere thromboemboli, sygdom i koronarkarrene, hypertension og diabetes. Rene østrogen præparater øger risikoen for endometriecancer modsat kombinationspræparater indeholdende både østrogen og gestagen.

 

De nye data fra RCGP Oral Contraception studiet er analyseret med det formål at klarlægge om mortalitetsrisikoen blandt kvinder, der på et tidspunkt har brugt p-piller er anderledes end mortalitetsrisikoen blandt kvinder, der aldrig har brugt hormonel antikonception.

 

Metode

Studiet modtog finansiel støtte fra Schering AG, Schering Health Care, Wyeth Ayers International, Ortho Cilag og Searle. Ingen af firmaerne havde angiveligt indflydelse på dataindsamling, analyse, fortolkning eller skriveproces. The Centre of Academic Primary Care har modtaget betaling fra Schering Plough og Wyeth Pharmaceutical for foredrag og rådgivningskomite-arbejde udført af førsteforfatteren af artiklen.

 

Alle de inkluderede kvinder var gift eller levede i faste parforhold. De fleste var hvide og gennemsnitsalderen var 29 år (SD 6,6). Ved inklusionen registrerede man paritet, rygevaner, social klasse og sygehistorie.
I midten af 1970’erne blev ca. ¾ af kohorten markeret af de nationale sundhedsmyndigheder med henblik på at efterfølgende cancere og dødsfald skulle rapporteres til studiet, selvom kvinden ikke længere var med i followup gruppen i almen praksis. De, som udgik af kohorten forinden (24 %), nåede ikke at blive markeret.

 

Der er samlet to data sæt.
Almen praksis data sættet omfatter data fra kvinder, der er fulgt i samme praksis indtil 1996. 56 % af kvinderne er udgået af almen praksis kohorten på grund af lægeskift. 13 % af lægerne er udgået af studiet. 3 % af kvinderne er begyndt at få deres antikonception ordineret fra andre end deres sædvanlige læge. 2 % af kvinderne er døde. Followup i almen praksis stoppede i 1996. Kvinder, der er udgået af almen praksis kohorten er ekskluderet fra det tidspunkt, de ikke længere er tilknyttet praksis. Data sættet omfatter oplysninger om type og varighed af anvendt hormonel antikonception. Ikke-brugere, der på et senere tidspunkt begyndte at bruge p-piller, overgik til bruger gruppen fra det tidspunkt, de startede på p-pillerne.
Det fulde data sæt omfatter, udover almen praksis data sættet, data vedrørende de markerede kvinder som forlod almen praksis followup frem til juni 2007. Dog har man censureret markerede ikke-brugere yngre end 38 år som stoppede i almen praksis før 1996 fra det tidspunkt, hvor de forlod almen praksis, da man ikke ved, om de efterfølgende startede med at bruge p-piller. Kvinder ældre end 38 år antages ikke at starte på p-piller, da 91 % af kvinderne i studiet startede brug af hormonal antikonception inden de blev 38 år. Data sættet omfatter ikke oplysninger om type og varighed af anvendt hormonel antikonception.

 

Resultater

Hele data sættet omfatter 819 000 kvindeår i bruger-gruppen og 378 000 kvindeår i ikke-bruger-gruppen. Almen praksis subgruppen (se ”Metode”), omfatter hhv. 343 000 og 237 000 kvindeår.

 

I forhold til ikke-brugerne er kvinderne i brugergruppen signifikant yngre, er signifikant oftere rygere, har født signifikant flere børn og har signifikant oftere manuelt arbejde på inklusionstidspunktet. Signifikant flere i bruger gruppen end i ikke-bruger gruppen anvender på et eller andet tidspunkt hormonel substitutionsterapi mens de er i almen praksis followup. Mortalitetsdata er derfor justerede for forskelle mellem brugere og ikke-brugere på alder, antal fødsler, social klasse og rygning på inklusionstidspunktet. For almen praksis subgruppen er der endvidere justeret for anvendelse af hormonel substitutions terapi.

 

Det fulde data sæt:
Kvinderne i bruger-gruppen har en 12 % lavere total mortalitet end kvinderne i ikke-bruger-gruppen, se tabel 1.  Mortaliteten er størst blandt rygere og øges med stigende alder i begge grupper. For kvinder under 30 år er mortaliteten størst blandt brugere af p-piller med en justeret relativ risiko (RR) for død af alle årsager på 2,85. For ikke-rygere er mortaliteten af alle årsager signifikant mindre ved brug af p-piller (RR 0,81). Fra 50-års alderen er den standardiserede dødsrate (dødsrate per 100.000 kvindeår, justeret for alder, paritet, rygning og social klasse) signifikant lavere i bruger-gruppen end i ikke-bruger-gruppen (RR 0,72 -0,78). Stratificeret for rygning, antal fødsler og social klasse er der i alle strata størst mortalitet i ikke-brugergruppen, dog ikke signifikant i alle strata. Brugere af p-piller har den signifikant laveste dødsrate som følge af cancer generelt, cancer i tarmen/ endetarmen, corpus uteri, ovarierne, gynækologiske cancere generelt, kredsløbssygdomme og iskæmisk hjertesygdom i forhold til ikke-brugere, se tabel 1. Brugere af p-piller har en signifikant højere dødsrate som følge af vold i forhold til ikke-brugere, se tabel 1.

 

Tabel 1

Risiko for død blandt brugere og ikke-brugere af hormonel antikonception i det fulde data sæt (kun dødsårsager, hvor der eksisterer signifikante forskelle i Justerede relative risici er medtaget).

Dødsårsag

Ikke brugere

 

Brugere

Justeret relativ risiko (95 % CI)#

Observeret rate (antal)

Standardiseret rate*

Observeret rate (antal)

Standardiseret rate*

Alle årsager

 

462,16 (1747)

417,45

349,62 (2864)

365,51

0,88 (0,82-0,93)

Alle cancere

 

205,29 (776)

194,55

160,16 (1312)

165,45

0,85 (0,78-0,93)

Colon/ rectum cancer

21,16 (80)

20,05

11,84 (97)

12,41

0,62 (0,46-0,83)

 

Cancer, corpus uteri

5,03 (19)

4,47

1,59 (13)

1,94

0,43 (0,21-0,88)

 

Ovarie cancer

19,84 (75)

 

18,04

9,16 (75)

9,47

0,53 (0,38-0,72)

Cancer, gynekologisk

28,57 (108)

26,51

16,36 (134)

16,80

0,63 (0,49-0,82)

 

Kredsløbs-sygdomme, samlet

132,54 (501)

115,18

93,14 (763)

99,15

0,86 (0,77-0,96)

Iskæmisk hjertesygdom

64,02 (242)

57,41

41,02 (336)

42,85

0,75 (0,63-0,88)

Vold

 

13,49 (51)

12,86

19,04 (156)

19,20

1,49 (1,09-2.05)

*Standardiseret rate per 100.000 kvindeår, justeret for alder, paritet, rygning og social klasse.
#Baseline= ikke brugere.

 

Almen praksis subgruppen:
Den totale mortalitet er ens for brugere og ikke brugere af hormonel antikonception. Brugere af p-piller har en signifikant lavere dødsrate i forhold til ikke-brugere som følge af cancer i ovarierne og andre gynækologiske cancere, se tabel 2. Brugerne har en signifikant højere mortalitetsrate end ikke-brugerne som følge af kredsløbssygdomme og vold, se tabel 2.

Den standardiserede dødsrate (dødsrate per 100.000 kvindeår justeret for alder, paritet, rygning, socialklasse og brug af hormonel substitutionsterapi) som følge af cancer generelt er 0,88 95 % confidensinterval 0,75-1,04, det vil sige ingen signifikant forskel.
Efter 4-8 års samlet brug af p-piller er der en signifikant nedsat relativ risiko for død på grund af alle cancere og ovariecancer specifikt, se tabel 3. Ved et forbrug af samme varighed er der en signifikant øget relativ risiko for død på grund af cancer i centralnervesystemet, kredsløbssygdomme, iskæmisk hjertesygdom, cerebrovaskulær sygdom og vold forhold til ikke-brugere, se tabel 3. Ved et forbrug af p-piller gennem mere end otte år har brugerne en signifikant lavere relativ dødsrate på grund af ovariecancer og iskæmisk hjertesygdom, men en højere relativ dødsrate på grund af invasiv cervix cancer og ”andre kredsløbssygdomme”, se tabel 3. Ved brug under fire år er der kun signifikant forskel mellem brugere og ikke-brugere på den relative risiko for død på grund af vold. Også blandt brugere gennem 4-8 år og brugere gennem mere end 8 år er hyppigheden af voldelig død øget i bruger-gruppen, se tabel 3.

Brugere og kvinder, der har seponeret p-piller indenfor 5 år har en øget justeret dødsrisiko på grund af kredsløbssygdomme. Forskellene på de øvrige dødsårsager er ikke signifikante, se tabel 4. 5-9 år efter seponering af p-piller er den justerede relative dødsrisiko på grund af alle dødsårsager, alle cancere, brystcancer, kredsløbssygdomme og cerebrovaskulær sygdom signifikant øget i forhold til ikke-brugere, se tabel 4. Fra 10 år efter seponering er den justerede dødsrisiko på grund af cancer nedsat i forhold til ikke-brugere. Der er ikke signifikant forskellig hyppighed af de øvrige dødsårsager i denne subgruppe, se tabel 4.

 

Tabel 2

Risiko for død blandt brugere og ikke-brugere af hormonel antikonception i almen praksis subgruppen (kun dødsårsager, hvor der eksisterer signifikante forskelle i justerede relative risici er medtaget).

Dødsårsag

Ikke brugere

Brugere

 

Justeret relativ risiko (95 % CI)#

Observeret rate (antal)

Standardi-seret rate*

Observeret rate (antal)

Standardi-seret rate*

Ovarie cancer

 

12,25 (29)

11,11

4,08 (14)

4,78

0,43 (0,23-0,81)

Cancer, gynækologisk

18,16 (43)

16,85

9,91 (34)

10,58

0,63 (0,40-0,98)

 

Alle kredsløbs-sygdomme

42,24 (100)

37,76

51,02 (175)

51,83

1,37 (1,07-1,75)

Andre kredsløbs-

sygdomme

3,80 (9)

3,17

8,45 (29)

8,54

2,70 (1,28-5,70)

Vold

 

10,98 (26)

10,64

19,82 (68)

20,41

1,92 (1,22-3,01)

*Standardiseret rate per 100.000 kvindeår, justeret for alder, paritet, rygning, social klasse og brug af hormon substitutions behandling.
# Baseline= ikke brugere

 

Tabel 3

Risiko for død i forhold til varighed af anvendelse af hormonel antikonception i almen praksis subgruppen (kun dødsårsager, hvor signifikante justerede relative risici eksisterer, er medtaget).

Dødsårsag

Ikke brugere

Brugere

 <4 år

 

Brugere

4-8 år

 

Brugere

 >=8 år

 

Standardiseret

 rate*

(antal)

Standardiseret rate*

(antal)

Justeret relativ

risiko

(95 % CI)#

Standardiseret rate*

(antal)

Justeret relativ risiko

(95 % CI)#

Standardiseret rate*

(antal)

Justeret relativ risiko

(95 % CI) #

Alle

cancere

117,98 (285)

103,99 (126)

0,88 (0,71-1,09)

92,66 (96)

0,79 (0,62-0,99)

113,44 (107)

0,96 (0,77-1,20)

Invasiv cervix cancer

 

3,59 (8)

3,88 (5)

1,08 (0,35-3,31)

5,75 (6)

1,60 (0,56-4,62)

10,67 (8)

2,97 (1,12-7,92)

Cancer, ovarii

 

11,53 (29)

5,20 (7)

0,45 (0,20-1,03)

2,73 (3)

0,24 (0,07-0,78)

3,97 (4)

0,34 (0,12-0,98)

CNS/ hypofyse cancer

0,68 (2)

0,66 (1)

0,97 (0,09-10,72)

4,58 (5)

6,78 (1,32-34,96)

2,19 (3)

3,24 (0,54-19,39)

Alle kredsløbssygdomme

39,37 (100)

47,13 (61)

1,20 (0,87-1,65)

71,89 (71)

1,83 (1,35-2,48)

42,69 (43)

1,08 (0,76-1,55)

Iskæmisk hjertesygdom

19,94 (50)

19,65 (22)

0,99 (0,60-1,63)

33,85 (32)

1,70 (1,09-2,65)

7,94 (9)

0,40 (0,20-0,81)

Cerebrovaskulær sygdom

12,67 (33)

16,19 (22)

1,28 (0,74-2,19)

22,82 (26)

1,80 (1,08-3,01)

20,11 (20)

1,59 (0,91-2,77)

Andre kredsløbssygdomme

3,42 (9)

7,17 (12)

2,09 (0,88-4,97)

7,22 (7)

2,11 (0,79-5,66)

9,99 (10)

2,92 (1,19-7,18)

Vold

 

10,6 (26)

20,61 (32)

1,94 (1,16-3,26)

20,39 (21)

1,92 (1,08-3,42)

22,85 (15)

2,16 (1,14-4,07)

*Standardiseret rate per 100.000 kvindeår, justeret for alder, paritet, rygning, social klasse og anvendelse af hormon substitution.
#Baseline= ikke brugere

 

Tabel 4

Risiko for død i forhold til varighed siden sidste anvendelse af hormonel antikonception af kvinder <45 år
i almen praksis subgruppen (kun dødsårsager, hvor signifikante justerede relative risici eksisterer, er medtaget).

Dødsårsag

Ikke brugere

Nuværende brugere

og brugere <5 år siden

 

Brugere 5-9 år siden

 

Brugere >=10 år siden

 

Standardi-seret rate*

(antal)

Standardi-seret rate* (antal)

Justeret relativ

risiko

(95 % CI)#

Standardi-

seret rate*

(antal)

Justeret relativ

risiko

(95 % CI)#

Standardi-

seret rate*

(antal)

Justeret relativ risiko

(95 % CI) #

Alle dødsårsager

69,80 (103)

75,49 (124)

1,08 (0,83-1,40)

123,0 (53)

1,76 (1,27-2,45)

67,40 (22)

0,97 (0,61-1,53)

Alle cancere

36,11 (52)

29,66 (43)

0,82 (0,55-1,23)

68,86 (25)

1,91 (1,18-3,07)

14,13 (6)

0,39 (0,17-0,91)

Bryst cancer

10,72 (16)

11,92 (17)

1,11 (0,56-2,20)

32,08 (12)

2,99 (1,42-6,33)

1,63 (1)

0,15 (0,02-1,15)

Alle kredsløbssygdomme

9,18 (14)

18,69 (31)

2,04 (1,08-3,83)

28,25 (15)

3,08 (1,49-6,38)

21,20 (8)

2,31 (0,97-5,51)

Cerebrovaskulær sygdom

4,89 (8)

7,83 (14)

1,60 (0,67-3,82)

18,24 (10)

3,73 (1,47-9,45)

5,98 (5)

1,22 (0,40-3,74)

*Standardiseret rate per 100.000 kvindeår, justeret for alder, paritet, rygning, social klasse og anvendelse af hormon substitution.

#Baseline= ikke brugere

 

Diskussion

Det fulde data sæt (1.197.181 kvindeår), men ikke data fra almen praksis followup kohorten (579.752 kvindeår), viser en signifikant nedsat mortalitet blandt brugere af hormonel antikonception.
En mulig forklaring på forskellen i signifikans er metoderelateret. I analysen af det fulde data sæt har man ekskluderet kvinder yngre end 38 år, som ikke brugte p-piller og som ikke var med i almen praksis followup. Disse kvinder må antages at være relativt raske med lav mortalitet, hvorfor eksklusionen kan have skævvredet resultatet. Hvis man ekskluderer de markerede yngre end 38-årige i både bruger- og ikke-bruger gruppen fra det fulde data sæt, øges den relative risiko for p-pillebrugerne (ifølge artiklen) da også fra 0,88 til 0,91 (95 % konfidensinterval 0,86- 0,97).
Der er ingen klar sammenhæng mellem behandlingsvarighed og risiko for død af kardiovaskulære årsager. Den manglende konsistens i resultaterne vedrørende den kumulative kardiovaskulære risiko kan ikke umiddelbart forklares, men kan skyldes metodemæssige faktorer.

Det er tænkeligt, at kvinderne, der tager hormonel antikonception a priori er sundere end kvinderne, der aldrig har brugt p-piller. Dette kan forklare, at der ikke ses nogen sammenhæng mellem varigheden af p-pilleforbruget og mortaliteten (”healthy-user” bias)
Kvinderne i studiet har en relativ høj alder på inklusionstidspunktet. Dette gør populationen forskellig fra danske kliniske forhold.
Der kan være confoundere, som det ikke har været muligt at korrigere for. Registreringen er mindre nøjagtig i det fulde data sæt end i almen praksis kohorten, blandt andet vedrørende hormonel substitutionsbehandling og dødsindberetning. Kvinderne, der på et tidspunkt har brugt p-piller har betydelig længere follow-up tid end kvinder, der aldrig har brugt hormonel antikonception.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. Philip C Hannaford et al. Mortality among contraceptive pill users: cohort evidence from Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. BMJ 2010; 340: c927 doi: 10.1136/bmj.c927


IRF har modtaget kommentarer fra Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi og Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetrik. Kommentarerne er indarbejdet i ovenstående.

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 24. juni 2010.


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top