Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Migræne: Additiv effekt af naproxen, når sumatriptan ikke er nok

Print

Migræne: Additiv effekt af naproxen, når sumatriptan ikke er nok


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

  • Knap 3.000 patienter med migræne blev i to identiske studier randomiseret til behandling med enten placebo, naproxen 500 mg, sumatriptan 85 mg eller en kombinationstablet indeholdende 85 mg sumatriptan og 500 mg naproxen (1).
  • Det primære endepunkt for sammenligningen mellem sumatriptan og kombinationstabletten var vedvarende smertefrihed, ved akut migræneanfald, 2-24 timer efter tabletindtagelsen.
  • Kombinationen af sumatriptan og naproxen var signifikant mere effektiv end placebo med number needed to treat (NNT) på 3 for smertelindring efter 2 timer.
  • Kombinationen af sumatriptan og naproxen var også signifikant mere effektiv end sumatriptan alene. NNT for smertelindring efter 2 timer eller vedvarende smertefrihed 2-24 timer efter dosisindtagelse var 10-11 ved tillæg af naproxen 500 mg til sumatriptan.
  • Der var ikke forskel på bivirkningerne i kombinationsgruppen og i gruppen, der kun fik sumatriptan.

 

Det mener IRF

  • Studiet dokumenterer overbevisende, at tillæg af NSAID’et naproxen 500 mg til sumatriptan er mere effektiv end sumatriptan alene ved behandling af akut migræneanfald.
  • Generisk sumatriptan bør pga. de store prisforskelle betragtes som førstevalg blandt triptanerne.
  • Prisen for sumatriptan + naproxen bliver 7-10 kr. pr. behandling, afhængig af sumatriptan-dosis. Det skal sammenlignes med den meget dyrere pris for andre triptaner, som i en ofte citeret metaanalyse er fundet at have bedre effekt end sumatriptan, fx på 68 kr. for 10 mg rizatriptan og 105 kr. for 80 mg eletriptan.
  • IRF kan anbefale kombinationen af sumatriptan og naproxen til migrænepatienter, der ikke oplever tilstrækkelig effekt af triptan alene.

 

Baggrund

Triptaner opfattes som effektiv behandling mod migræneanfald, men alligevel skal man ifølge en Cochrane-analyse behandle 3,4 patienter med sumatriptan (50 mg eller 100 mg peroralt), for en skal opleve lindring i hovedpinen efter 2 timer, sammenlignet med placebo (2). Mange patienter oplever således en utilstrækkelig effekt. I meta-analyser findes kun små forskelle i effekten mellem de forskellige triptaner, og effektforskellen udlignes formodentlig ved justering af dosis. I en meta-analyse blev rizatriptan 10 mg, eletriptan 80 mg og almotriptan 12,5 mg, dvs. i høje doser, fundet signifikant mere effektivt end sumatriptan 100 mg på flere relevante effektmål, med number needed to treat (NNT) for respons efter 2 timer på 10-16 sammenlignet med sumatriptan (3).

 

Den her anmeldte artikel (1), præsenterer to næsten identiske studier, der vurderede effekten og sikkerheden af en kombinationstablet, der foruden sumatriptan indeholdt NSAID-midlet naproxen.

 

Metode

Det drejer sig om to næsten identiske studier fra 118 amerikanske klinikker. Der blev inkluderet henholdsvis 1.461 (studie 1) og 1.495 patienter (studie 2) 18-65-årige patienter med migræne gennem mindst 6 måneder og 2-6 moderate til svære migræneanfald pr. måned i de sidste 3 måneder. Patienterne randomiseredes i et dobbeltblindet design til behandling med et af følgende midler:

  • placebo
  • sumatriptan 85 mg
  • naproxen 500 mg
  • en kombinationstablet indeholdende sumatriptan 85 mg + naproxen 500 mg.

Patienter med flere end 6 migræneanfald pr. måned eller kronisk hovedpine (> 14 dage pr. måned med hovedpine i de sidste 3 måneder) blev ekskluderet. Desuden blev patienter med ukontrolleret forhøjet blodtryk (>160/95) eller hjerte- karsygdom samt patienter, der behandledes regelmæssigt med NSAID eller ergotamin-lignende præparater, ekskluderet.

 

Patienten skulle tage studiemedicinen, når migrænehovedpinen var blevet moderat eller svær. Herefter skulle han/hun registrere smerteintensiteten (0=ingen, 1=mild, 2=moderat, 3=svær) hver ½ time i de første 2 timer, herefter hver time i 24 timer. Kvalme, fotofobi og fonofobi skulle også registreres. Om patienten ikke fik registreret på et tidspunkt brugte man samme angivelser af smerte og andre symptomer, som ved det sidst foregående tidspunkt, som patienten havde registreret.

 

De primære endepunkter var lindring af hovedpinen (’headache relief’) ved 2 timer, ingen fotofobi, ingen fonofobi og ingen kvalme i sammenligningen mellem sumatriptan-naproxen og placebo, samt vedvarende (24 timer) smertefrihed i sammenligningen mellem kombinationstabletten og monoterapierne. Lindring af hovedpinen defineredes som smertereduktion til grad 0 eller grad 1. Smertefrihed defineredes som smertereduktion til grad 0.

 

Udover de 5-6 primære endepunkter var der 6 sekundære endepunkter. Sikkerheden vurderedes ved patienternes og lægernes hændelsesrapportering.

 

Data blev analyseret ifølge Intention to treat-princippet.

 

Studiet finansieredes af GlaxoSmithKline og Pozen. Sponsorerne stod for monitoreringen, dataindsamlingen og den statistiske analyse af data. Forfatterne havde/havde haft mange finansielle relationer til lægemiddelproducenter. 4 af de 10 forfattere var enten nuværende eller tidligere ansatte ved de firmaer, der finansierede studiet.

 

Resultater

Patienterne var gennemsnitligt ca. 40 år. Det drejede sig overvejende om kvinder (85-90 %). 75 % havde migræne uden aura. 7-8 % fik forebyggende behandling mod migræne, oftest med en betablokker. Ca. 75 % af patienterne anvendte i forvejen triptaner ved migræneanfald, mens godt en tredjedel anvendte NSAID.

 

 Lindring af hovedpine ved 2 timer sås hos ca. 61 % i sumatriptan-naproxengrupperne og hos ca. 29 % i placebogrupperne. Forskellen var statistisk signifikant (P<0,001). NNT var ca. 3.

 

Sumatriptan-naproxen var også mere effektiv end placebo, når det gælder fotofobi og fonofobi, mens der var divergerende fund, når det gælder kvalme.

 

Ca. 24 % af patienterne i sumatriptan-naproxen grupperne fik vedvarende smertefrihed i perioden 2-24 timer efter dosisindtagelse. Det var signifikant flere end de ca. 15 % i sumatriptangruppen (P<0,01) og de 10 % i naproxengruppen (P<0,001).

 

NNT for vedvarende smertefrihed 2-24 timer efter dosisindtagelsen var 11, og NNT for lindring af hovedpinen ved 2 timer var ca. 10, ved af brug af sumatriptan-naproxen i stedet for sumatriptan i monoterapi.

 

Godt en fjerdedel af de patienter, der fik sumatriptan i monoterapi eller i kombinationstabletten, oplevede bivirkninger. Der var ikke forskel på naproxen- og placebogrupperne, hvor ca. hver 10. oplevede bivirkninger. De almindeligste bivirkninger ved sumatriptan-behandling var søvnighed, svimmelhed, paræstesier, kvalme, mundtørhed og ubehag fra brystkassen.

 

Resultaterne vedrørende de mest relevante endepunkter fremgår af tabel 1.

 

Tabel 1. Responsrate i grupperne i studie 1 (første tal) og studie 2 (andet tal).
  Sumatriptan - Naproxen Sumatriptan Naproxen Placebo
Lindring af hovedpine ved 2 timer (%) 65 – 61 55 - 50 44 - 43 28 - 29
Smertefrihed ved 2 timer (%)  34 - 30 25 - 23 15 - 16 9 - 10
Ingen fotofobi ved 2 timer (%) 74 - 69 61 - 59 57 - 51 38 – 38
Ingen fonofobi ved 2 timer (%) 75 - 72 63 - 62 60 - 53 41 – 38
Ingen kvalme ved 2 timer 71 - 65 66 - 64 70 - 68 65 - 64
Vedvarende smertefrihed 2-24 timer (%) 25 - 23 16 - 14 10 - 10 8 – 7

 

Diskussion

Studiet væsentligste svaghed er, at man opererer med 6 forskellige primære endepunkter. Forfatterne præsenter heller ikke begrundelserne for, hvorfor man valgte andre primære endepunkter, når kombinationstabletten skulle sammenlignes med sumatriptan end, når den skulle sammenlignes med placebo.

 

Denne svaghed ved studiet har dog formentlig ikke så stor betydning, idet der blev påvist enten signifikant bedre effekt i kombinationsgruppen eller tendenser til fordel for kombinationsgruppen i stort set alle de primære og sekundære effektmål og både ved sammenligning med placebo og ved sammenligning med sumatriptan eller naproxen i monoterapi. Resultaterne støtter således den hypotese, at effekterne af sumatriptan og naproxen er additive ved behandling af migræneanfald.

 

En anden svaghed er, at forfatterne ikke begrunder, hvorfor de valgte at lave to stort set identiske studier, i stedet for et større studie.

 

Var forskellen mellem kombinationstabletten og sumatriptan klinisk relevant? Lindring af hovedpine ved 2 timer registreredes blandt 65 % og 61 % i sumatriptan-naproxengrupperne (studie 1 og 2) og 55 % og 50 % i sumatriptangrupperne. Det giver et NNT på ca. 10 for tillæg af naproxen oveni sumatriptan, dvs. i samme niveau som for at skifte sumatriptan ud med rizatriptan eller eletriptan i høj dosering (3). Hvis man sammenligner de strategier prismæssigt, finder man, at det er markant billigere at supplere med naproxen end at skifte til et andet triptan end sumatriptan (tabel 2).

 

For vedvarende smertefrihed i perioden 2-24 timer, som jo var det primære endepunkt i den sammenligning, var kombinationen ligeledes signifikant bedre end sumatriptan alene. NNT bliver her 11.

 

Forfatterne spekulerer på, om selve kombinationstabletten medfører fordele sammenlignet med kombinationsbehandling med sumatriptan og naproxen i forskellige tabletter. De hævder bl.a. at forekomsten af sumatriptan i samme tablet skulle påvirke naproxens farmakokinetik. IRF finder dette usandsynligt. Indtil modsatsen er bevist, må man gå ud fra, at kombinationen af naproxen og sumatriptan er lige effektiv uanset om lægemidlerne indtages i en kombinationstablet eller i to separate tabletter.

 

Kan man anvende andre NSAID end naproxen? Den smertestillende effekt er formentlig ens,  men der kan være vigtige farmakokinetiske forskelle. Maksimal plasmakoncentration af naproxen opnås 2 timer efter dosisindtagelse, og halveringstiden er 12-15 timer. Det er formentligt meget passende farmakokinetiske egenskaber ved akut behandling af migræneanfald.

 

NSAID i fast dosering har mange bivirkninger, men bivirkningerne er formentlig ikke et stort problem hos migrænepatienter, der som regel er forholdsvis unge, og som normalt ikke bruger NSAID i daglig dosering. Det anmeldte studie tyder endvidere på, at patienterne hyppigere oplever bivirkninger af triptanbehandling end af NSAID-behandling.

 

Prisen for sumatriptan + naproxen bliver 7-11 kr. pr. behandling, afhængig af sumatriptandosis. Det skal sammenlignes med den meget dyrere pris for andre triptaner 68 kr. for 10 mg rizatriptan (Maxalt) og 105 kr. for 80 mg eletriptan (Relpax).

 

Generisk sumatriptan bør pga. de store prisforskelle betragtes som førstevalg blandt triptanerne. IRF kan anbefale kombinationen af sumatriptan og naproxen til migrænepatienter, der ikke oplever tilstrækkelig effekt af triptanet alene.

 

Tabel 2. Priser for akut behandling af migræneanfald - behandlingsregimer, der nævnes i studieanmeldelsen.
Behandling Pris pr. dosis d. 11/9 2007 (kr.)
Sumatriptan 50 mg (Sumatriptan) 5,47
Sumatriptan 50 mg + naproxen 500 mg 6,83
Sumatriptan 100 mg 9,46
Sumatriptan 100 mg + naproxen 500 mg 10,82
Almotriptan 12,5 mg 50,31
Rizatriptan 10 mg (Maxalt) 68,00
Eletriptan 80 mg (Relpax) (2 x 40 mg) 105,34

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. Brandes JL, Kudrow D, Stark SR et al.  Sumatriptan-naproxen for acute treatment of migraine: a randomized trial. JAMA 2007;297:1443-54.
  2. McCrory DC, Gray RN. Oral sumatriptan for acute migraine. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3
  3. Ferrari MG, Goadsby PJ, Roon KI et al. Triptans (serotonin, 5-HT1B/1D agonists) in migraine: detailed results and methods of a meta-analysis of 53 trials. Cephalalgia 2002;22:633-658.

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top