Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv TNFα antistoffer øger risikoen for malignitet og alvorlige infektioner

Print

TNFα antistoffer øger risikoen for malignitet og alvorlige infektioner


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om metaanalysen

  • Ved hjælp af en systematisk litteraturgranskning og en metaanalyse af kliniske kontrollerede forsøg vurderedes, hvorvidt TNF-α-antistofferne infliximab (Remicade) og adamumimab (Humira) øger risikoen for alvorlige (antibiotikakrævende) infektioner og malign sygdom hos patienter med reumatoid artrit (RA) (1).
  • Man fandt 9 studier med i alt 5.014 patienter.
  • 29 af 3.493 patienter, der fik mindst en dosis af TNF-α-antistof, udviklede malign sygdom. Det skal sammenlignes med 3 ud af 1.512 patienter i kontrolgruppen. Forskellen var statistisk signifikant (odds ratio (OR) 3,3; 95 % CI 1,2-9,1).
  • Risikoen var større ved høj dosering af TNF-α-antistoffet. 
  • De maligne sygdomme fordelte sig næsten ligeligt mellem de 3 grupper: hudcancer, lymfom/leukemi og solid cancer i indre organer.
  • Risikoen for alvorlige (dvs. antibiotika eller indlæggelseskrævende) infektioner var også signifikant øget (OR 2,0; 95 % CI 1,3-3,1).
  • Numbers needed to harm var 154 for malign sygdom ved 6-12 måneders behandling, og 59 for alvorlige infektioner ved 3-12 måneders behandling.

Det mener IRF

  • Metaanalysen udgør en solid dokumentation for, at behandling med TNF-α-antistoffer medfører øget risiko for malign sygdom og behandlingskrævende infektioner hos patienter med RA.
  • Indtil videre må man antage, at etanercept (Enbrel) kan medføre lignende risici.
  • Det helt afgørende spørgsmål, som den foreliggende analyse desværre ikke giver svar på, er, om risikoen for malign sygdom stiger, falder eller er uændret over tid.
  • Der er grund til at være observant på risikoen for alvorlige infektioner og malign sygdom hos patienter, der behandles med TNF-α-hæmmer.
  • Malign sygdom og alvorlige infektioner hos patienter, der behandles med TNF-α-hæmmere, bør indberettes til Lægemiddelstyrelsen som mulig bivirkning.
  • Der er behov for langtidsstudier, så man kan vurdere, om det drejer sig om en sand stigning i cancerincidensen, eller om det blot drejer sig om, at cancer opdages hurtigere (fordi den vokser hurtigere) hos patienter, der påbegynder behandling med TNF-antistoffer.

Baggrund

Tumor Necrosis Factor-α(TNF-α)-antistoffer anvendes i stigende omfang til behandling af reumatoid artrit (RA), fortrinsvis i kombination med methotrexat. Der er 2 præparater på markedet. Infliximab (Remicade) og adalimumab (Humira), mens præparatet etanercept (Enbrel), der har lignende indikationer og effektivitet, ikke er et antistof, men en opløselig TNF-α-receptor.

 

Signifikante antireumatiske effekter er blevet påvist i placebokontrollerede kliniske forsøg af TNF-α-hæmmere, men forsøgene har ikke haft tilstrækkelig statistisk styrke til at vurdere risikoen for sjældne alvorlige bivirkninger.

 

Formålet med det aktuelle studie var ved hjælp af en metaanalyse af kliniske kontrollerede forsøg at vurdere, hvorvidt TNF-α-antistofferne infliximab og adalumimab øger risikoen for alvorlige infektioner og cancer.

Metode

MEDLINE, EMBASE og Cochrane Library gennemsøgtes efter relevante studier. For at finde ikke-publicerede kliniske forsøg gennemsøgtes en database over abstracts fra de amerikanske og europæiske reumatologiske selskabers årlige videnskabelige møder, og producenterne af infliximab og adalumimab blev kontaktet.

 

Bemærk, at forfatterne således ikke inkluderede studier gældende etanercept.

 

Randomiserede kliniske forsøg af mindst 12 ugers varighed, der sammenlignede TNF-α-antistoffer med placebo hos patienter med RA, blev inkluderet i analysen.

 

Alle hovedforfattere og alle sponsorer blev kontaktet for at kontrollere rigtigheden af de publicerede data. Desuden gennemsøgtes FDA’s hjemmeside.

 

Primære endepunkter var infektioner, der krævede antibiotika eller indlæggelse ("alvorlige infektioner"). Alle patienter, der fik mindst 1 dosis af TNF-α-antistof, indgik i behandlingsgruppen.

 

I en præspecificeret sekundær analyse stratificeredes patienterne i en lavdosisgruppe (højst 3 mg/kg infliximab/4. uge eller 20 mg adalumimab/uge) og en højdosisgruppe (mindst 6 mg/kg infliximab/8. uge eller 40 mg adalumimab/2. uge).

 

Studiet finansieredes af the Mayo Foundation. Producenterne Abbott og Centocor bidrog med ikke-publicerede data efter en aftale om konfidentalitet. Producenterne havde angiveligt ingen indflydelse på studiets design eller gennemførelse, men fik adgang manuskriptet 4 uger før det blev sendt til et tidsskrift. Begge forfattere havde modtaget honorarer fra Abbott.    

Resultater

Ud af 144 potentielt relevante artikler kunne 9 studier med i alt 5.014 RA-patienter inkluderes i analysen.

Malignitet

  • 29 af 3.493 patienter, der fik mindst 1 dosis af TNF-α-antistof, udviklede malign sygdom. Det skal sammenlignes med 3 ud af 1.512 patienter i kontrolgruppen.
  • Forskellen var statistisk signifikant (OR 3,3; 95 % CI 1,2-9,1.
  • De maligne sygdomme fordelte sig næsten ligeligt mellem de 3 grupper: hudcancer, lymfom/leukemi og solid cancer i indre organer.
  • Forskellen var også signifikant, hvis man udelod hudcancer (med undtagelse for malignt melanom) eller alle maligne sygdomme diagnosticeret inden for studiets første 6 uger.
  • Risikoen var signifikant større ved høj dosering af TNF-α-antistoffet.
  • Numbers needed to harm (NNH) for cancer var 154 (95 % CI 91-500) ved behandling med TNF-α-antistof i 6-12 måneder.

Alvorlige infektioner

  • 126 af 3.493 patienter i TNF-α-antistofgruppen blev ramt af alvorlige (dvs. antibiotika- eller indlæggelseskrævende) infektioner, hvilket er signifikant flere end 26 af 1.512 patienter i kontrolgruppen.
  • OR for alvorlige infektioner var 2,0 (95 % CI. 1,3-3,1).
  • Der var ikke signifikant forskel på høj- og lavdosisgrupperne.
  • NNH for alvorlige infektioner var 59 (95 % CI. 39-125) ved behandling med TNF-α-antistof i 3-12 måneder.

Diskussion

Metaanalysen udgør en solid dokumentation for, at behandling med TNF-α-antistoffer medfører øget risiko for malign sygdom og behandlingskrævende infektioner.

 

Desværre fremgår det ikke, hvor alvorlige de "alvorlige infektioner" egentlig var. Der er  stor forskel på at få en kort antibiotikakur i hjemmet og at blive indlagt pga. en måske livstruende infektion.

 

Fundet af en signifikant øget risiko for malignitet er mere relevant. Kun i en tredjedel af tilfældene drejede det sig om lokal hudcancer. Flertallet af de malignitetsramte patienter fik enten lymfom eller solid cancer i indre organer som fx brystcancer, rektalcancer, seminom, gastrointestinalt adenocarcinom, lungcancer og pankreascancer.

 

Det er vigtigt at pointere, at TNFα-hæmmeren etanercept ikke indgik i den foreliggende analyse. For nylig er der imidlertid rapporteret signifikant øget forekomst af solid cancer hos patienter med Wegeners Granulomatose, der behandles med etanercept sammen med cyklofosfamid (6 fik cancer af 89 patienter i etanerceptgruppen, men ingen af de 91 patienter i kontrolgruppen) (2). Det styrker mistanken om en sammenhæng mellem TNF-α-hæmning og udvikling af cancer.

 

De inkluderede studier var heterogene med hensyn til sygdomsvarighed, sygdomsaktivitet og tidligere antireumatisk behandling. Det er sandsynligt at risikoen vil være anderledes i specifikke subgrupper af patienter. På den anden side øger det brede patientgrundlag metaanalysens generaliserbarhed. 

 

Risikoen for malignitet korrelerede til dosis af TNF-α-antistoffet. Forfatterne skriver, at forskellen i klinisk effekt mellem lav dosering af TNF-α-antistof (svarende til ca. 50 % af den gængse dosering) og de i dag anbefalede højere doser har været marginel og ikke statistisk signifikant. I så fald er det muligt, at man kan optimere forholdet mellem effekt og bivirkninger ved at bruge lavere doser end i dag. Det spørgsmål kræver dog yderligere analyser.

 

Det helt afgørende spørgsmål, som den foreliggende analyse desværre ikke giver svar på, er om risikoen for malignitet stiger, falder eller er uændret over tid. Kun randomiserede studier af flere års varighed, og i nogen grad bivirkningsrapportering og data fra kliniske databaser (fx den danske DANBIO) kan give svar på det spørgsmål.

 

Der er grund til at være observant på risikoen for malignitet hos patienter, der behandles med TNF-α-hæmmer. Hvis risikoøgningen er linær, og NNH er 125 ved 12 måneders behandling, så skal man behandle 25 patienter i fem år for at påføre en af dem en malign sygdom. Det skal vægtes mod de symptomlindrende og funktionsforbedrende effekter af TNF-α-hæmmere.

 

IRF mener, at TNF-α-hæmmerne har medført et væsentligt fremskridt i behandlingsmulighederne af RA og andre inflammatoriske sygdomme. Med baggrund i den foreliggende metaanalyse må man dog være observant på risikoen for udvikling af malignitet. Analysen gælder for så vidt kun infliximab og adalumimab, men indtil videre må man antage, at også etanercept kan medføre lignende risici.

 

Malign sygdom og alvorlige infektioner, hos patienter der behandles med TNF-α-hæmmere, bør indberettes til Lægemiddelstyrelsen som mulige bivirkninger.

Referencer

  1. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006;295:2275-85.
  2. Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group. Etanercept plus standard therapy for Wegener’s Granulomatosis. N Engl J Med 2005;352:351-61.4

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 31. juli 2006


 

Siden sidst opdateret: 12. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top