Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Metaanalyse over antidepressiva

Print

Metaanalyse over antidepressiva:
Citalopram og sertralin fortsat rationelle førstevalg
– og mirtazepin overrasker positivt


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om metaanalysen

  • Meta-analysen bygger på 117 randomiserede kliniske studier med i alt 26.000 patienter med depression, som havde fået et antidepressivum af SSRI, SNRI eller NaSSA-typen ved akut behandling af depression (unipolær major depression) i 8 uger (1).
  • Primære effektmål var ”respons”, målt som det antal patienter, der efter 8 (6-12) uger havde et 50 % fald på skalaerne HAM-D, MADRS eller CGI, og ”acceptabilitet” forstået som antallet af patienter, der i samme periode afbrød behandlingen af enhver årsag. Bivirkninger i sig selv var ikke et effektmål.
  • Den gennemsnitlige score for deltagerne var ”moderat depression ” på HAM-D (23,47) og ”moderat-svær” på MADRS (30,09).
  • Data er analyseret efter ”intention to treat”-princippet
  • Undersøgelsen fandt, at mirtazapin (Mirtazapin ”Hexal”, Arintapin, Remeron mfl.), escitalopram (Cipralex), venlafaxin (Efexor) og sertralin (Zoloft) gav (statistisk) signifikant tidligere respons end duloxetin (Cymbalta), fluoxetin (Fontex mfl.), fluvoxamin (Fevarin mfl), paroxetin (Seroxat mfl.) og reboxetin (Edronax).
  • Citalopram (Akarin, Cipramil mfl.) gav signifikant bedre respons end paroxetin og lige så god effekt som sertralin i den parvise sammenligning.
  • De mindst accepterede præparater var reboxetin, fluvoxamin, paroxetin og duloxetin.
  • Forfatterne konkluderede, at sertralin er et bud på behandling med et nyere antidepressivum, idet den har en god effekt, høj patient-accept og dens patent er udløbet, så prisen er lav. Ligeledes at sertralin er en oplagt komparator til fremtidige studier af antidepressiva, frem for placebo, paroxetin mfl.

Det mener IRF

  • Resultaterne ligger på linie Den Nationale Rekommandationsliste, der – i forhold til effekt og bivirkninger – netop rekommanderer citalopram, sertralin og escitalopram ved depression.
  • Trods enkelte statistisk signifikante forskelle er de kliniske forskelle små (NNT 10 og 14). For escitalopram sammenlignet med citalopram var NNT ca. 13, hvilket betyder, at der skal behandles knap 13 patienter med escitalopram i 8 uger før én patient får en bedre effekt end behandling med citalopram.
  • Det vides fortsat ikke, om der er forskel på antidepressiva i vedligeholdelsesbehandlingen (efter 6-12 uger).
  • Førstevalg i almen praksis bør fortsat være, for langt de flestes patienters vedkommende, citalopram og sertralin, ud fra en samlet vurdering, hvor også prisen indgår. Mirtazapin overrasker positivt ved at være bedre end både venlafaxin og fluoxetin.
  • Et hastigt stigende forbrug af duloxetin (Cymbalta) må anses for at være irrationel farmakoterapi, da der ifølge denne metaanalyse findes bedre alternativer, som kun koster en tiendedel (fx citalopram, sertralin og mirtazapin).
  • IRF enige i, at sertralin kan være referencestof i fremtidige studier over antidepressiva, i stedet for at sammenligne nye præparater alene med placebogrupper.

Baggrund

Det er en tilbagevendende diskussion, hvorvidt der er forskel i effektivitet mellem nyere antidepressiva. IRF har hidtil anbefalet at starte med de billigste SSRI-præparater, og ved manglende effekt eller bivirkninger evt. at ændre behandlingen til escitalopram, venlafaxin eller mirtazapin (4,5).

 

I en ny omfattende japansk-italiensk-britisk metanalyse er gennemgået 117 studier, hvor 12 nyere antidepressiva, herunder SSRI- (citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin og sertralin) SNRI (duloxetin og venlafaxin) og NaSSA (mirtazapin), er sammenlignet head to head med hensyn til respons af behandlingen og patient-accept (1, 2, 3).

 

De 12 AD var buproprion (Zyban), citalopram (Cipramil, Akarin mfl.), duloxetin (Cymbalta), escitalopram (Cipralex), fluoxetin (Fontex mfl.), fluvoxamin (Fevarin mfl.), milnacepran (ikke godkendt i DK), mirtazapin (Remeron), paroxetin (Seroxat), reboxetin (Edronax), sertralin (Zoloft), venlafaxin (Efexor).

 

Metode

Studierne (alle engelsksprogede) stammer fra registre for depressions-, angst- og neurose review-grupper under Cochrane samarbejdet (1991 – 30. nov. 2007). I den udstrækning forfatterne fandt data ufuldkomne, forsøgtes disse indhentet via producenter, forfattere til studierne eller myndighederne. Syv af de 117 studier er udført på patienter i almen praksis.

 

Randomiserede studier, hvor to forskellige nyere antidepressiva blev sammenlignet head to head, blev inkluderet i metanalysen.

 

Følgende studier var udeladt af metaanalysen (kilden i parentes, altså primært protokollen):

  • Studier med kvinder med post-partum depression (1,2)
  • Studier, hvor deltagerne havde behandlings-resistent depression (2)
  • Studier, hvor deltagerne led af andre alvorlige diagnoser – dog er studier, hvor deltagerne havde andre psykiatriske lidelser inkluderet (2)
  • Studier, hvor antidepressiva blev brugt som augmentation (2)
  • Quasi-randomiserede studier (2)
  • Ved cross-over studier inkluderes kun 1. del af studiet (2)
  • Reviews og poolede analyser (2)

Studier, hvor < 20 % af deltagerne led af bipolær depression, blev inkluderet, ligesom studier, hvor deltagerne havde andre psykiatriske lidelser (2).

 

Forfatterne analyserede data på 3 måder, ved:

  1. en par-vis meta-analyse (præparaterne to og to overfor hinanden i direkte sammenligninger),
  2. en random-effect model (multiple analyser af præparaterne overfor hinanden) og
  3. at sammenligne effekten af de 12 antidepressiva med fluoxetin som reference

Afslutningsvist har forfatterne beregnet kumulative sandsynligheder for, at hvert af de 12 AD kunne være den bedste og bedst tolererede behandling (dette er dog ikke beskrevet i artiklens metodeafsnit).

 

Forfatterne brugte til analyse 2 og 3 en statistisk metode kaldet MTM; Meta-analyse over multiple behandlinger (”Multiple treatment meta-analysis”), som angives at kunne tillade både direkte og indirekte sammenligninger mellem præparaterne. Også når to stoffer ikke er sammenlignet direkte.

 

Det primære effektmål var ”respons”, målt som det antal patienter, der i perioden havde et 50 % fald på skalaerne Hamiltons (HAM-D), Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) eller Clinical Global Impression (CGI). Når et studie målte effekt på flere skalaer, valgte forfatterne kun resultatet fra HAM-D.

 

Desuden var ”acceptabilitet”, forstået som antallet af patienter, der afbrød behandlingen af enhver årsag, et primært effektmål. Bivirkninger i sig selv var ikke et effektmål og blev ikke undersøgt i analysen.

 

Til sammenligning af doser er anvendt en skala af Garthlehner et el. Der er forskel på denne og de doser, som Den Nationale Rekommandationsliste (NRL) har fundet som ækvivalente, idet doserne i Garthlehners skala generelt er lidt højere (fx angives en daglig dosis på 50-200 mg sertralin at svare til 20-60 mg citalopram, mens dette i NRL er 50-100 vs. 20-40 mg).

 

Data er analyseret efter ”intention to treat”-princippet, uafhængigt af, hvordan de oprindelige forfattere har opgjort data i de inkluderende studier. Dvs. at en deltager, der var udgået af studiet, betegnes som en ”non-responder”.

 

Metaanalysen er udført uden sponsorer fra medicinalindustrien. Flere af forfatterne har dog modtaget honorarer fra en bred gruppe af producenter.

 

Resultater

Den elektroniske søgning gav 345 potentielt relevante studier. 172 studier blev ekskluderet. Hertil fandt man 15 upublicerede studier på medicinalfirmaers hjemmesider. I alt 117 studier blev inkluderet i en MTM. De fleste var udført i Nordamerika og Europa. 7 af de 117 studier var udført med patienter fra almen praksis.

 

Antallet af patienter i de inkluderede undersøgelser var 9-357, med et gennemsnit på 110 patienter pr. studie. Gennemsnittet af længden af studierne var 8,1 uge.

 

111 studier blev inkluderet i respons-analysen, mens 112 studier indgik i ”accept”-analysen. Det fremgår ikke, hvorfor der er forskel på antallet af studier i hver analyse. Fx er der kun 4 studier i respons-analysen for escitalopram vs. citalopram, mens der er 5 studier i accept-analysen for de samme to stoffer (fig. 3 i 1; side 5 i 3). 

 

I 85 studier var der to forsøgs-arme, mens 23 havde en placebo arm også. Syv var ”multi-arm” studier, hvor forskellige doser indgik, og 2 studier havde tre forsøgs-arme med tre forskellige aktive komparatorer.

 

64 % af deltagerne var kvinder, og 63 % af studierne var udført i Nordamerika og Europa.

 

Den gennemsnitlige score for deltagerne var ”moderat depression” på HAM-D (23,47) og ”moderat-svær” på MADRS (30,09) (5). Det fremgår ikke, hvilke skalaer, der var flest af i analysen, hvilket giver en bias i forhold til at overføre resultatet til de diagnoser, der ses i praksis. Men da man har valgt at bruge HAM-D i de tilfælde, hvor studierne brugte flere skalaer, vil et fornuftigt gæt være, at der indgår flest patienter i meta-analysen med diagnosen moderat depression.

 

1) AD sammenlignet to og to (parvis sammenligning)

I den parvise sammenligning mellem de 12 AD skilte de i tabel 1 og 2 førstnævnte antidepressiva sig signifikant ud mht. respons og accept. De absolutte forskelle var dog små og mindre end de forskelle, der er fundet i tidligere studier (7,8).

 

 

 Tabel 1: Parvis sammenligning mellem antidepressiva, hvor der er fundet signifikant forskel i metaanalysen, respons efter 8 uger (50 % fald på depressionsskala).
Antidepressiva Odds Ratio, OR (konfidensinterval, antal studier, antal patienter) Responsrate %  Absolut Risikoreduktion (ARR) % NNT, Numbers Needed to Treat
Escitalopram vs. citalopram

1,47
(95 % CI 1,15-1,90)

 

(5 studier, 1604 ptt.; 426/725 vs. 319/622)
59 vs. 51 % 8 %  13
Citalopram vs. paroxetin

OR 1,54
(95 %CI 1,04-2,28)

 

(1 studie, 406 ptt.; 102/207 vs. 77/199) 
49 vs. 39 % 10 %   10
Citalopram vs. reboxetin

OR 1,72
(95 % CI 1,01-2,93)

(2 studier, 451 ptt.; 145/227 vs. 110/224)

64 vs. 49 % 15 %   7
Mirtazapin vs. fluoxetin

1,55
(95 %CI 1,07-2,23)

(5 studier, i alt 622 ptt.; 200/306 vs. 176/316)

65 vs 56 % 10 % 10
Mirtazapin vs- venlafaxin

1,53
(95 % CI 1,03-2,25)

(2 studier, 415 ptt.; 113/208 vs. 91/207)

54 vs. 44 % 10 %   10
Sertralin vs. fluoxetin

1,42
(95 % CI 1,13-1,78)

(8 studier, 1352 ptt.; 406/668 vs. 344/666)

 61vs. 52 %   9 % 11
Venlafaxin vs. fluoxetin

1,36
(95 % CI 1,14-1,62)

(12 studier, 2446 ptt.; 679/1116 vs. 607/1126)

61 vs. 54 %   7 %  14
Venlafaxin vs. fluvoxamin

2,36
(95 % CI 1,04 -5,38)

(1 studie, 111 ptt.; 48/77 vs. 14/34)

62 vs. 42 %   20 %   5

 

Tabel 2: Parvis sammenligning mellem antidepressiva, hvor der er fundet signifikant forskel i metaanalysen, accept efter 8 uger (50 % fald på depressionsskala).
Antidepressiva Odds Ratio, OR (konfidensinterval, antal studier, antal patienter) Drop-out rate % Absolut forskel i drop out % NNH (“numbers needed to harm” – her forstået som det antal, der skal behandles før én patient dropper ud)
Citalopram vs. sertralin

0,67
(95 % CI 0,46-0,98)

(2 studier, 615 ptt; 60/307 vs. 82/308)

20 vs. 27 % 7%   14
Fluoxetin vs. reboxetin

0.68
(95 % CI 0,49-0,94)

(4 studier, 764 ptt.; 168/377 vs. 204/387)

45 vs. 53 %  8 %  13

 

2) Meta-analyse over multiple behandlinger

I sammenligningen mellem multiple behandlinger (alle mod alle) skilte følgende AD sig signifikant ud fra de andre mht. respons og accept (NNT kan ikke beregnes, idet detaljerede data ikke foreligger.

 

Respons (multiple)

Mirtazapin, escitalopram, venlafaxin og sertralin havde alle signifikant større respons efter 8 uger end duloxetin, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin. Reboxetin gav signifikant ringere respons end alle de andre 11 AD.

 

Accept (multiple)

Citalopram blev signifikant bedre accepteret end fluvoxamin

 

Escitalopram blev signifikant bedre accepteret end fluvoxamin, paroxetin og venlafaxin

 

Sertralin blev signifikant bedre accepteret end paroxetin, fluvoxamin og duloxetin

 

Reboxetin var signikant dårligere accepteret end fluoxetin, escitalopram, citalopram, buproprion og sertralin.

 

Kumulative sandsynligheder

Afslutningsvist har forfatterne lavet en meta-analyse over de kumulative sandsynligheder for, at hvert af de tolv AD kunne være blandt de fire bedste og bedst tolererede behandlinger. Mht. respons får mirtazapin (24,4%), escitalopram (23,7%), venlafaxin (22,3%) og sertralin (20,3%) den bedste placering i det kumulative set-up, mens escitalopram (27,6%), sertralin (21,3%), bupropion (19,3%) og citalopram (18,7%) var bedst mht. accept af en behandling. Forskellene blev lidt mindre, når man korrigerede for de studier, der var sponsorerede af industrien.

 

Desværre kan man ikke her udregne absolutte tal, og brugbarheden af resultatet bliver derfor forholdsvist begrænset.

 

Diskussion

IRF anerkender relevansen af og interessen for en meta-analyse over nyere antidepressiva, hvor der er så meget på spil mht. at få en god effekt, få bivirkninger men også til en acceptabel pris for depressive patienter. Det er vigtigt, at samle så meget evidens som muligt for at kunne træffe de mest rationelle valg af antidepressiva i lægepraksis.

 

Denne meta-analysen er dog præsenteret på en måde, der kræver mere end en frokostpause i arbejdsdagen for at forså. Det har krævet både protokol (2) og datasæt (3), samt mange mandetimer for en tilbundsgående analyse, især fordi metoden er utilstrækkeligt beskrevet, og der er ikke konsistens mellem artiklen og protokollen. Bl.a. er mange af eksklusionskriterierne udelukkende fremstillet i protokollen (2). Det er ærgerligt, da der - ikke mindst på dette område - er brug for et klart og utvetydigt budskab i publikationerne.

 

Ved gennemgang fremgår det, at der ikke er fuld overensstemmelse mellem de studier, der indgår i hhv. respons og acceptabilitets-analysen for to præparater, og ikke mindst at dette ikke fremgår klart af artiklen, men at man skal ind i de enkelte data for at få det fulde billede. Det svækker studiets troværdighed.

 

De såkaldte kumulative sandsynligheder er ikke beskrevet i metoden, og det er derfor vanskeligt at forstå deres betydning for resultatet.

 

Endelig er der forskel på sværhedsgraden af patienternes depression, idet der måles efter både MADRS og HAMD skalaerne, men den gennemsnitlige sværhedsgrad af de inkluderede patienter er forskellig (23,47 på HAM-D er ”moderat depression ” mens 30,09 på MADRS er ”moderat-svær” på MADRS). Det kan betyde en skævvridning i resultaterne, således at resultaterne for bl.a. escitalopram og citalopram, der primært måles på Lundbecks ”egen” skala MADRS, kan overføres til moderat til svært depressive, mens det for de øvrige kun er moderat depressive.

 

De statistisk fundne forskelle er, som ventet, små, og hvor der er vist signifikant forskel mellem enkelte præparater, er NNT mellem 10 og 14. Altså er den kliniske betydning af en mulig forskel på visse af de afprøvede antidepressiva begrænset.

 

Resultaterne siger alene noget om den initiale behandling af depression, idet de inkluderede undersøgelser er korttidsstudier på 6-12 uger, ekstrapoleret til 8 uger i analysen. De mest relevante effektmål for depressioner er fuld remission, forhindring af tilbagefald (relapse) og forhindring af nye depressioner (recurrence), og studier med disse effektmål er ikke inddraget i meta-analysen.

 

Sertralin fremhæves af forfatterne som et bud på det bedste antidepressivum, men citalopram er i analysen signifikant bedre accepteret end sertralin, mens der ikke er forskel på effekten i den parvise sammenligning af disse to præparater.

 

Mirtazapin (Remeron) findes at have en respons, der er bedre end venlafaxin og fluoxetin i den direkte sammenligning, hvilket kan siges at være en smule overraskende. Her ville det have været praktisk med en opgørelse af bivirkningerne på sigt, idet mirtazapin ofte medfører vægtøgning.

 

De mindst effektive og mindst accepterede præparater var reboxetin, fluvoxamin, paroxetin og duloxetin, hvilket følger den eksisterende viden på området. IRF har tidligere kommenteret dette i præparatanmeldelser og alle præparaterne er rekommanderet med forbehold i den Nationale Rekommandationsliste.

 

Af særlig interesse i den forbindelse er duloxetin (Cymbalta), som har et hurtigt stigende forbrug (9) på trods af, at der ifølge denne metaanalyse findes bedre alternativer, som kun koster en tiendedel (fx citalopram, sertralin og mirtazapin).

 

IRF mener derfor fortsat, at sertralin og citalopram bør være de foretrukne præparater til behandling af depression til langt de fleste patienter.

 

 

Anmeldelsen har været forelagt Danske Psykiatrisk Selskab, der ikke havde kommentarer, foruden en bemærkning om at Sundhedsstyrelsens Referenceprogram for behandling af depression kunne have haft en mere fremtrædende plads.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Referencer

  1. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new –generation antidepressants: a multiple treatment meta-analysis. The Lancet 2009:373; 746 - 758
  2. Protokol for 1) http://www.psychiatry.univr.it/docs/Research%20Activities/MTM_Protocol.pdf
  3. Dataset for 1) http://www.psychiatry.univr.it/docs/Research%20Activities/MTM_Analysis.pdf
  4. IRF’s artikel ”Behandling med antidepressiva” http://irf.dk/dk/aendrede_retningslinjer/behandling_med_antidepressiva.htm
  5. IRF’s artikel ”Nyere antidepressiva – forskel i effekt og bivirkninger?” http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/nyere_antidepressiva.htm
  6. Bech P, Licht R, Stage K. et al. Rating scales for affektive lidelser. Psykiatrisk Forskningsenhed WHO Collaborating Centre. Psykiatrisk Sygehus, Frederiksborg Amt, 2004
  7. Den Nationale Rekommandationsliste http://irf.dk/dk/rekommandationsliste/baggrundsnotater/nervesystemet_analgetika_og_psykofarmaka/atc-gruppe_n06a_96_antidepresiva_.htm
  8. Præparatanmeldelse af Cymbalta http://irf.dk/dk/anmeldelser/praeparatanmeldelser/arkiv/cymbalta_duloxetin_02.htm
  9. www.ordiprax.dk

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top