Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Metaanalyse: Intensiv glukosekontrol reducerer risikoen for myokardieinfarkt

Print

Metaanalyse: Intensiv glukosekontrol reducerer risikoen for myokardieinfarkt


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om metaanalysen

• Forfatterne foretog en metaanalyse af randomiserede kliniske studier for at besvare spørgsmålet, om intensiv glukosesænkende behandling mindsker risikoen for kardiovaskulære hændelser og død sammenlignet med standardbehandling (1).


• 6 studier blev inkluderet: UKPDS, PROactive, ADVANCE, VADT og ACCORD.


• Hyppigheden af ikke-letal myokardieinfarkt (MI) og koronare hændelser var signifikant reduceret ved intensiv glukosesænkende behandling, mens der ikke var signifikant effekt på hyppigheden af apopleksi eller død. 


• HbA1c ved undersøgelsernes start varierede mellem grupperne fra 7,1 til 9,4 %. Hvis man anvender gennemsnitsværdier, skal man behandle 87 patienter i 5 år med intensiv glukose-sænkende terapi (som sænker HbA1c fra i gennemsnit 7,8 til 6,9) for at en af dem skal undgå et MI.


• Intensivt behandlede patienter tog i gennemsnit 2,5 kg mere på i vægt end patienter i kontrolgrupperne.

 

Det mener IRF

• Metaanalysen tyder på, at blodsukker-sænkning - svarende til et fald i HbA1c ca. 8 % til ca. 7 % - i sig selv mindsker risikoen for kardiovaskulære hændelser, men nytten ved det er tilsyneladende væsentligt mindre end, hvad der kan opnås ved at sænke LDL med 1 mmol/l med statiner eller at sænke blodtrykket med 4 mm Hg (2-4).


• Til gengæld har blodsukkersænkning tilsyneladende effekt på kardiovaskulære hændelser mange år ud i fremtiden også efter at HbA1c-værdierne er udjævnede (5), mens nytten af blodtrykssænkning ikke på samme måde er ”langtidsholdbar” (6).


• I lyset af denne metaanalyse og de store kliniske studier, som er publiceret i de sidste år, vil IRF gerne deltage i en faglig diskussion om behandlingsmål for HbA1c ved type 2-diabetes.


• Et mål for HbA1c på ca. 7 % synes at være forbundet med den største gevinst med hensyn til reduktion i kardiovaskulær sygdom. Behandlingsmålet må dog individualiseres afhængig af patientens alder, varigheden af type 2-diabetes, forekomst af symptomatiske hypoglykæmi-episoder og patientens præferencer vedrørende glukosekontrol vs. vægtkontrol.


• Parallelt bør der fortsat holdes fokus på vigtigheden af relevant statinbehandling og blodtrykssænkende behandling til patienter med type 2-diabetes.

 

Baggrund

Type 2-diabetes er en velkendt risikofaktor for kardiovaskulær sygdom. Risikoen for disse makrovaskulære komplikationer kan reduceres ved behandling med statiner og blodtrykssænkende lægemidler (2-4), mens det er mere kontroversielt, om risikoen kan reduceres ved strammere blodsukkerkontrol. Flere store randomiserede kliniske studier har ikke kunnet dokumentere, at intensiv glukose-sænkende behandling i sig selv mindsker risikoen for kardiovaskulære hændelser (7, 8,14), og i et af studierne var der øget mortalitet blandt de patienter, som var randomiseret til intensiv blodsukkersænkende behandling (8).

 

Der er nu publiceret en metaanalyse, der søger at besvare spørgsmålet om intensiv glukose-sænkende behandling mindsker risikoen for kardiovaskulære hændelser og død sammenlignet med standardbehandling (1).


Tabel 1. Baseline data i de inkluderede undersøgelser 

  UKPDS PROactive ADVANCE VADT ACCORD
Antal patienter  4.620  5.238  11.140  1.791  10.251
Rygere 30 %  14 % 14 % 17 % 14 %
Systolisk BT, mm Hg  136 143  145 132 136
LDL kolesterol, mmol/l  3,53  2,90  3,12  2,78  2,71
HbA1c 7,1 % 7,9 %  7,5 % 9,4 % 8,3 %

          

Metode

Forfatterne søgte i Medline, Cochrane Central og Embase efter randomiserede kliniske studier, der sammenlignede intensiv glukose-sænkende behandling med standardbehandling ved type 2-diabetes, og hvis primære endepunkt var baseret på kardiovaskulære hændelser.

 

Metaanalysen blev foretaget af forfattere fra primært Cambridge University. Der var ingen ekstern finansiering. 6 af de 8 forfatterne havde ingen finansielle interessekonflikter, mens 2 af forfatterne havde modtaget honorarer fra lægemiddelselskaber, der producerer diabetes-medicin (Novartis, MSD, GSK og Novo Nordisk).

 

Resultater

Ved den initiale søgning fandt man 11 studier. 6 af disse blev af forskellige grunde ekskluderet, herunder ADOPT (9), RECORD, DREAM (10), UGDP og Steno 2.

De studier, der blev inkluderet var UKPDS 33 (SU-præparater eller insulin vs. diæt) (11), UKPDS 34 (metformin vs. diæt til overvægtige type 2-diabetikere) (12), PROactive (13), ADVANCE (14), VADT (7) og ACCORD (8). Kun PROactive var blindet. Data fra UKPDS 33 og 34 blev analyseret samlet.

 

De vigtigste resultater var:

• Hyppigheden af ikke-letal myokardieinfarkt (MI) blev reduceret ved intensiv glukosesænkende behandling. Forskellen var statistisk signifikant (Odds ratio (OR) =0,83; 95 % konfidensinterval (CI) 0,75-0,93).


• Risikoen for koronare hændelser blev også reduceret. (OR=0,85; 95 % CI 0,77-0,93).


• Der var derimod ingen signifikant forskel i apopleksi (OR=0,93; 95 % CI 0,81-1,06) eller totalmortalitet (OR 1,02; 95 % CI 0,87-1,19).


• Man skal ifølge metaanalysen behandle 87 patienter i 5 år med intensiv glukose-sænkende terapi (som sænker HbA1c fra i gennemsnit 7,8 til 6,9) for at patient undgår et MI, eller 70 patienter i 5 år med intensiv glukose-sænkende terapi for at en patient undgår en koronar hændelse.


• Der var heterogenitet mellem studierne vedrørende mortalitet, men ikke vedrørende MI; koronare hændelser eller apopleksi.


• Signifikant flere intensivt behandlede patienter oplevede hypoglykæmi-episoder (38,1 % vs. 28,6 % (number needed to harm, NNH ca. 10).


• Intensivt behandlede patienter tog i gennemsnit 2,5 kg mere på i vægt end patienter i kontrolgruppen.


Tabel 2. Resultater

     HbA1c (%) Myokardieinfarkt (%) Apopleksi (%)

Mortalitet (%)

Studie Alder (år) Diabetes-varighed (år) Follow-up (år) Beh  Kontr.  Beh. Kontr.  Beh. Kontr.  Beh. Kontr.
UKPDS 53 < 1  10  7,0 7,9 7,2 9,1 4,5  5,0  16,2 19,5
PROactive 62 2,9 7,0  7,6 15,9 19,0 11,5  14,1 23,6 24,6
ADVANCE 66 5,0 6,8 7,3 5,5 5,6 8,5 8,8 17,9 19,1
VADT 60 12  5,6 6,9  8,4 12,8  15,5 5,6  7,2 20,4 18,9
ACCORD 62 10 3,5  6,4 7,5 10,5 13,1  4,2 4,0  14,3 11,3
SAMLET 62 8 5,0 6,6 7,5 10,0 12,3 6,8 7,7 18,3 18,6
Odds Ratio (OR)       0,83 (0,75-0,93) 0,93 (NS)  1,02 (NS)

              

                               
Diskussion

Metaanalysen tyder på, at blodsukker-sænkning, svarende til HbA1c-reduktion fra ca. 8 % til ca. 7 %, i sig selv mindsker risikoen for koronare hændelser. Der var ikke heterogenitet mellem studierne, hvilket tyder på, at effekten af blodsukkersænkningen er uafhængig af hvilket blodsukkersænkende præparat, som er brugt.

 

Valget af inkluderede studier kan dog diskuteres. Det gælder fx PROactive (13). I PROactive var formålet ikke at sammenligne intensiv og mindre intensiv glukose-sænkende behandling, men at sammenligne pioglitazon med placebo. Studiet var dobbeltblindet, og man efterstræbte HbA1c < 6,5 i begge grupper. Strikt set var det derfor ikke korrekt at inkludere PROactive i metaanalysen. 10 % flere patienter i placebogruppen fik insulin, og det systoliske blodtryk var 3 mm Hg lavere blandt patienterne i pioglitazon-gruppen. En af disse faktorer kunne måske forklare (noget af) forskellen i koronare hændelser. Man spørger sig i øvrigt, om der var forskel i blodtrykskontrol også i de andre inkluderede studier, som jo i modsætning til PROactive, ikke var blindede.

 

ADOPT (9) blev ekskluderet, fordi kardiovaskulære hændelser ikke var et primært effektmål. Det er fair nok, men alligevel burde ADOPT-studiet være blevet diskuteret. På trods af at HbA1c efter 4 år var 0,42 % lavere i rosiglitazon-gruppen end i glibenclamid-gruppen, var der 70 % flere ikke-letale MI i rosiglitazon-gruppen. Samme tendens sås ved sammenligning af glibenclamid og metformin. I ADOPT var der således en tendens til omvendt forhold mellem glykæmisk kontrol og risiko for kardiovaskulære hændelser. 

 

Måske er baggrunden for dette paradoksale resultat i ADOPT, at glibenclamid medførte det hurtigste (men mindst langtidsholdbare) fald i HbA1c. Resultater fra UKPDS tyder på, at blodsukkersænkning har effekt på kardiovaskulære hændelser mange år ud i fremtiden, også efter at HbA1c-værdierne er udjævnet (5). Omvendt synes blodtrykssænkning kun at have ”korttidseffekt” (det er med andre ord vigtigt at blodtrykssænkningen holdes ved lige over tid) (6).

DREAM (10) blev også ekskluderet (fordi patienterne ikke havde type 2-diabetes, men kun nedsat glukose-tolerance). Rosiglitazon blev sammenlignet med placebo. Også i DREAM sås en tendens til flere kardiovaskulære hændelser i den gruppe, som havde strammest glukosekontrol. Det virker således som, om et par af de ekskluderede studier peger i en anden retning end de inkluderede studier.

 

Et andet paradoks gælder ACCORD-studiet (8). I ACCORD var der, på trods af færre MI, øget mortalitet og øget kardiovaskulær mortalitet i den intensivt behandlede gruppe.  I ACCORD blev HbA1c sænket med 1,5 % i det første halvår, og gennemsnitlig HbA1c var efter 1 år < 6,0 % i den intensivt behandlede gruppe. Forfatterne spekulerer på, om netop denne meget hurtige blodsukkersænkning var årsag til den øgede mortalitet i ACCORD-studiet (1). Nærmere udredninger om årsagen hertil må afvente publikation af flere analyser af data fra studiet.

 

IRF finder, at denne metaanalyse sandsynliggør, at god glykæmisk kontrol i sig selv mindsker risikoen for MI og koronare hændelser. Ifølge metaanalysen er NNT 87 for MI ved reduktion af HbA1c fra 7,8 til 6,9 i 5 år. Nytten er væsentligt mindre end hvad der kan opnås ved at sænke LDL med 1 mmol/l med statiner eller at sænke blodtrykket med 4 mm Hg (1-4).

Resultatet af metaanalysen skal ses på baggrund af, at tre store randomiserede studier, VADT (8), ACCORD (9) og ADVANCE (14) ikke kunne dokumentere nettofordele ved intensiv blodsukkersænkende behandling. I VADT var HbA1c-forskellen mellem grupperne større end i de andre studier (HbA1c 6,9 % vs. 8,4 %), og i ACCORD, som havde den mest intensive glukosesænkende behandling (HbA1c 6,4 i behandlingsgruppen), sås som sagt en øget mortalitet i den intensivt behandlede gruppe.

 

I en ledende artikel foreslås et HbA1c-mål på ca. 7 % for de fleste patienter; et mål som kan justeres ned hos yngre patienter uden koronar hjertesygdom og justeres op hos ældre patienter med koronar hjertesygdom (15). IRF kan tilslutte sig et mål for HbA1c på ca. 7 % på baggrund af de senere randomiserede studier, og det må forventes, at den igangværende revision af DSAM’s kliniske vejledning om behandling af type 2-diabetes vil slække på de hidtil fastsatte meget ambitiøse mål for HbA1c på < 6-6,5%.

 

I lyset af denne metaanalyse og de store kliniske studier, som er publiceret i de sidste år, vil IRF gerne deltage i en faglig diskussion om behandlingsmål for HbA1c ved type 2-diabetes. Et HbA1c-mål på ca. 7 % er måske en pragmatisk løsning. Behandlingsmålet må individualiseres afhængig af patientens alder, varigheden af type 2-diabetes, forekomst af symptomatiske hypoglykæmi-episoder og patientens præferencer vedrørende glukosekontrol vs. vægtkontrol.

Parallelt bør der fortsat holdes fokus på vigtigheden af statinbehandling og blodtrykssænkende behandling til patienter med type 2-diabetes.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

1) Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009;373:1765-72.
2) Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators, Kearney PM, Blackwell L, Collins R et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008;371:117-25.
3) UK Prospective Diabetic Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703-13.
4) Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration, Turnbull F, Neal B, Algert C et al. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med 2005;165:1410-9.
5) Holman RR, Paul SK, Bethel MA et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577-89.
6) Holman RR, Paul SK, Bethel MA et al. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1565-76.
7) Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-39.
8) The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.
9) ADOPT-studiet. Se IRF’s studieanmeldelse på http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/adopt-studiet.htm
10) DREAM-studiet. Se IRF’s studieanmeldelse på http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/dream-studiet.htm
11) UK Prospective Diabetic Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53.
12) UK Prospective Diabetic Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.
13) PROactive-studiet. Se IRF’s studieanmeldelse på: http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/studieanmeldelse_proactive.htm
14) The ADVANCE Collaborrative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;359:2560-72.
15) Mazzone T. Hyperglycaemia and coronary heart disease: the meta picture. Lancet 2009;373:1737-8.
16) Dansk Selskab for Almenmedicin. Type 2-diabetes i almen praksis (2004). http://www.dsam.dk/flx/kliniske_vejledninger/type_2_diabetes/
17) Lauritzen T. Behandling af type 2-diabetes - en kort vejledning. Fra Rationel Farmakoterapi nr. 8 2006. http://www.irf.dk/dk/publikationer/rationel_farmakoterapi/maanedsblad/2006/maanedsblad_nr_8_august_2006.htm.

 

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 3. juli 2009

 

Studieanmeldelsen har været forelagt bestyrelsesmedlem i Dansk Endokrinologisk Selskab, overlæge Jan Erik Henriksen.


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top