Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Metaanalyse: Insulinanaloger vs. human insulin - ingen klinisk forskel

Print

Metaanalyse: Insulinanaloger vs. human insulin - ingen klinisk forskel


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om metaanalysen

• Forfatteren gennemsøgte en række databaser for studier, der sammenlignede insulinanaloger med humane insulin præparater (1).


• Man inkluderede 117 studier, der generelt havde lav metodologisk kvalitet. Blot 5 af studierne var dobbelt-blindede og kun i 10 af de 117 studier blev der beskrevet, hvordan allokeringen til behandlingsgrupperne var skjult for behandlere og patienter.


• Hurtigt virkende insulinanaloger var associeret med statistisk signifikant lavere HbA1c end human hurtigt virkende insulin både ved type 1- og type 2-diabetes, men forskellene var minimale (0,05-0,1 %-point).


• Langtidsvirkende insulinanaloger var generelt ikke associeret med lavere HbA1c end NPH-insulin.


• Der var ingen konsistente fordele ved insulinanalogerne vedrørende risikoen for hypoglykæmi.


• Der var høj grad af heterogenitet mellem studierne vedrørende stort set alle endepunkter. Studierne pegede med andre ord i forskellige retninger.

 

Det mener IRF

• Det mest iøjnefaldende ved denne metaanalyse er, at de inkluderede studier havde lav videnskabelig kvalitet.


• Det er bemærkelsesværdigt, at analogerne er ved at overtage insulinmarkedet på trods af, at der kun er gennemført få dobbelt-blindede, randomiserede sammenlignende studier!


• Langtidsvirkende insulinanaloger er dobbelt så dyre pr. defineret døgndosis (DDD) som NPH-insulin. Resultaterne af denne grundige metaanalyse synes ikke at motivere den prisforskel.


• IRF anbefaler som udgangspunkt fortsat brug af humane insulin præparater.


• Hurtigt virkende insulinanaloger kan være til fordel for nogle patienter, fordi maksimal virkning hurtigere opnås. Til gengæld kan den kortere virkningsvarighed kræve hyppigere dosering.


• Langtidsvirkende insulinanaloger kan prøves, hvis NPH-insulin medfører tilbagevendende hypoglykæmi, men den store prisforskel, og den manglende dokumentation for fordele, bør begrænse anvendelsen.

 

Baggrund

”Gammeldags” insulin bliver for tiden i tiltagende grad erstattet af såkaldte insulinanaloger. De langtidsvirkende insulinanaloger er ca. dobbelt så dyre som NPH-insulin, så den udvikling kan kun være rationel, hvis der er dokumenterede kliniske fordele af insulinanalogerne.


IRF har tidligere anmeldt to Cochrane-rapporter, som konkluderede, at der ikke var påvist entydige fordele med insulinanalogerne (2, 3). Samme forfattere har nu opdateret analyserne med data frem til april 2007.

Metode

Forfatterne tog udgangspunkt i 2 canadiske medicinske teknologivurderinger (MTV) med henblik på at opdatere disse med nye randomiserede studier op til april 2007. De gennemsøgte en række databaser, herunder PubMed, Embase, Biosis og Cochrane Controlled Trials Register for randomiserede kliniske studier, der sammenlignede hurtigt virkende insulinanaloger (herunder også pumpebehandling) med human insulin, langtidsvirkende insulinanaloger med NPH-insulin eller mix-præparater af insulinanaloger med mix-præparater af human insulin til behandling af type 1- og type 2-diabetes samt gestationel diabetes. En række web-sider blev også gennemsøgt, og producenterne af insulin-analoger blev givet mulighed for at supplere med yderligere data. Data vedr. insulin glulisin blev dog ekskluderet, fordi præparatet ikke er markedsført i Canada.

 

Studierne blev kvalitetsvurderet med en modificeret Jaddad-skala. Der blev lagt vægt på blindning, ”allocation concealment” og rapportering af intention to treat-analyse.

 

Præspecificerede endepunkter var HbA1c, hypoglykæmi, livskvalitet, patienttilfredshed, komplikationer til diabetes (herunder død) og bivirkninger. Der blev gennemført separate analyser for type 1-diabetes og type 2-diabetes hos både børn og voksne samt for gestationel diabetes. 

 

Et canadisk MTV-institut gennemførte analysen, som blev finansieret af det canadiske sundhedssystem. Forfatterne rapporterede ingen interessekonflikter.

 

Resultater

Man inkluderede 68 studier med hurtigt virkende insulinanaloger og 49 studier med langtidsvirkende insulinanaloger. De fleste studier var multinationale og industrisponsorerede. De fleste studier havde lav metodologisk kvalitet. Blot 5 af studierne var dobbelt-blindede og kun i 10 af de 117 studier blev der beskrevet, hvordan allokeringen til behandlingsgrupperne var skjult for behandlere og patienter.

 

• Hurtigt virkende insulinanaloger var associeret med statistisk signifikant lavere HbA1c end human insulin både ved type 1- og type 2-diabetes, men forskellene var minimale (0,05-0,1 %-point). (En forskel på 0,4 %-point accepteres som non-inferioritetsmargin). I analysen indgik også mix-præparater og hurtigt virkende formuleringer i pumpe.


• Langtidsvirkende insulinanaloger var generelt ikke associeret med lavere HbA1c end NPH-insulin. Ved type 1-diabetes var HbA1c for insulin glargin (men ikke insulin detemir) 0,11 %-point lavere, mens HbA1c ved type 2-diabetes var 0,13 %-point højere ved insulin detemir (men ikke insulin glargin), begge sammenlignet med NPH-insulin.


• Der var ingen konsistente fordele af insulinanalogerne vedrørende risikoen for hypglykæmi.


• Der var utilstrækkelige data til at vurdere risikoen for diabetes-komplikationer.


• Patienterne var mere tilfredse med hurtigt virkende insulinanaloger end med human insulin, men effekten på livskvalitet var ikke konsistent.


• Der var høj grad af heterogenitet mellem studierne vedrørende stort set alle endepunkter. Studierne pegede med andre ord i forskellige retninger.

Diskussion

Det mest iøjnefaldende ved denne metaanalyse er, at de inkluderede studiers videnskabelige kvalitet var så lav. Det er bemærkelsesværdigt, at insulinanalogerne er ved at overtage insulin-markedet på trods af, at der kun er gennemført få dobbelt-blindede, randomiserede studier!

 

De påviste små forskelle i HbA1c mellem insulinanaloger og human insulin var under grænsen for klinisk signifikans. Med tanke på, at studierne var sponsorerede af producenter af insulinanaloger og kun undtagelsesvist var blindede, er disse forskelle forventelige.

 

Resultater vedrørende risikoen for hypoglykæmi var delvis modstridende. Flere studier ekskluderede patienter med tendens til alvorlige hypoglykæmier, så i den patient-gruppe ved vi rent faktisk ikke, om insulinanalogerne er bedre eller dårligere end human insulin.

 

Få studier rapporterede patienttilfredshed eller livskvalitet. Det tyder på, at disse data enten ikke blev målt eller blev rapporteret selektivt.

 

Data vedrørende fx patienttilfredshed eller patientraporteret hypoglykæmi mister noget af sin værdi, når man ved, at størstedelen af studierne ikke var blindede. En entusiastisk klinisk forsker kan have overbevist patienten om, at den behandling, som forskeren tror på, er den bedste.

 

Langtidsvirkende insulinanaloger er dobbelt så dyre pr. defineret døgndosis (DDD) som NPH-insulin (Tabel 1). Resultaterne af denne grundige meta-analyse synes ikke at motivere den prisforskel.

 

Insulinanaloger er således tilsyneladende hverken bedre eller dårligere end human insulin/NPH-insulin, men der er vigtige farmakokinetiske forskelle. Hurtigt virkende insulinanaloger har hurtigere og mere kortvarig effekt end hurtigt virkende human insulin. Langtidsvirkende insulin-analoger har langsommere og mere langvarig effekt end NPH-insulin (Tabel 1). Ved at udnytte disse forskelle kan behandlingen skræddersyes til den enkelte patient.

 

IRF anbefaler som udgangspunkt fortsat brug af humane insulin præparater. Hurtigt virkende insulinanaloger kan være til fordel for udvalgte patienter, fordi maksimal virkning hurtigere opnås. Til gengæld kan den kortere virkningsvarighed kræve hyppigere dosering. Langtidsvirkende insulinanaloger kan prøves, hvis NPH-insulin medfører tilbagevendende hypoglykæmi, men den store prisforskel, og den manglende dokumentation for fordele, bør begrænse anvendelsen.


Tabel 1. Virkningstid og pris for de mest brugte insulin-analoger og humane insuliner (www.medicin.dk og www.medicinpriser.dk)

 

Lægemiddel Handelsnavn Maksimal virkning  Virkningsvarighed Pris pr. DDD. (kr.)
Insulin aspart  NovoRapid ½-3 h. 2-5 h. 11,90
Insulin Actrapid 2-3 h. 7-8 h.  9,50
NPH-insulin  Insulatard  4-12 h. 24 h.  9,70
Insulin detemir  Levemir  6-12 h. >24 h.  17,30
Insulin glargin  Lantus  6-12 h. >24 h. 16,80

      

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk


Referencer

1) Singh SR, Ahmad F, Lal A et al. Efficacy and safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus: a meta-analysis. CMAJ 2009;180:385-97.
2) IRF. Studieanmeldelse. Hurtigt virkende insulinanaloger ikke bedre end humant insulin. http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/hurtigt_virkende_insulinanaloger_ikke_bedre_end_humant_insulin.htm
3) IRF. Studieanmeldelse. Langtidsvirkende insulinanaloger ikke bedre end NPH insulin hos type 2 diabetikere. http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/langtidsvirkende_insulinanaloger_ikke_bedre_end_nph_insulin_hos_type_2_diabetikk.htm

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 3. juli 2009

 

Studieanmeldelsen har været forelagt bestyrelsesmedlem i Dansk Endokrinologisk Selskab, overlæge Jan Erik Henriksen.


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top