Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Metaanalyse: Antikolinergika bedre end beta-2-agonister ved KOL?

Print

Metaanalyse: Antikolinergika bedre end beta-2-agonister ved KOL?


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om metaanalysen

  • Ved hjælp af en systematisk litteraturgranskning med metaanalyse vurderedes sikkerheden og effektiviteten af beta-2-agonister og antikolinergika i fast dosering ved KOL (1).
  • 22 kliniske forsøg med i alt 15.000 patienter inkluderedes i analysen. De lægemidler, der studeredes, var primært de langtidsvirkende beta-2-agonister salmeterol (Serevent) og formoterol (Oxis, Foradil) og de antikolinerge midler ipratropium (Atrovent) og tiotropium (Spiriva).
  • Antikolinergika mindskede risikoen for alvorlige eksacerbationer og respiratorisk død sammenlignet med placebo.
  • Sammenlignet med beta-2-agonister halverede antikolinergika risikoen for alvorlige KOL-eksacerbationer.
  • Beta-2-agonister øgede risikoen for respiratorisk død sammenlignet med placebo, men det resultat er usikkert og modsiges af et efterfølgende publiceret klinisk forsøg.

Det mener IRF

  • Rygestop og lungerehabilitering bør prioriteres ved KOL. Disse tiltag er formentlig vigtigere end den farmakologiske behandling.
  • Ved behov for bronkodilaterende behandling bør man nok primært vælge inhalations-antikolinergika, fordi disse midler tilsyneladende har en bedre forebyggende virkning end langtidsvirkende beta-2-agonister på de alvorlige KOL-eksacerbationer, der medfører indlæggelse på sygehus.
  • Ved svær KOL (FEV1<50 %) og mindst 2 eksacerbationer per år suppleres med inhalationssteroid.
  • Beta-2-agonister er primært indicerede til de patienter, der oplever god subjektiv effekt heraf. Der er ikke dokumenteret kliniske fordele ved at kombinere langtidsvirkende antikolinergika og langtidsvirkende beta-2-agonister.

Baggrund

IRF har tidligere anmeldt en metaanalyse, som antydede, at fast dosering med beta-2-agonister ved astma var associeret med øget risiko for alvorlige astma-eksacerbationer og astmarelateret død (2). Samme forfattere har nu publiceret en ny metaanalyse, der vurderer sikkerheden og effektiviteten af beta-2-agonister og antikolinergika i fast dosering ved kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) (1).

 

Metode

MEDLINE, EMBASE, Cochrane-databaserne og FDA’s hjemmeside gennemsøgtes systematisk efter randomiserede kliniske forsøg (RCT’s) om anvendelse af beta-2-agonister eller antikolinergika ved KOL. Desuden screenedes referencelisterne i relevante oversigtsartikler. Forfatterne til de fundne artikler blev ikke kontaktet med henblik på upublicerede supplerende data.

 

RCT’s af mindst tre måneders varighed, der rapporterede mindst en KOL-eksacerbation, som medførte indlæggelse eller eksklusion fra forsøget, inkluderedes i metaanalysen.

 

Der var tre vigtige endepunkter:

  • ”Eksacerbation”, der defineredes som en opblussen af KOL-symptomer, der medførte enten indlæggelse eller, at patienten udgik af forsøget
  • ”Alvorlig eksacerbation”, der defineredes som en eksacerbation, der medførte indlæggelse.
  • ”Respiratorisk død”, der defineredes som dødsfald pga. KOL, pneumoni eller respiratorisk insufficiens.

Resultaterne rapporteredes separat for sammenligninger med placebo og for sammenligninger af beta-2-agonister og antikolinergika indbyrdes. Om en patient blev ramt af mere end en hændelse, talte kun den første hændelse.

 

Studiet finansieredes via lønnen til hovedforfatteren, som er ansat ved Stanford University. Der var ikke andre sponsorer. Forfatterne angav, at de aldrig har haft økonomiske relationer til producenter af beta-2-agonister eller antikolinergika.

 

Resultater

22 kliniske forsøg med i alt 15.000 patienter inkluderedes i analysen, men pga. ufuldstændig rapportering kunne kun en brøkdel af patienterne indgå i de primære analyser. Gennemsnitlig studievarighed var 20 måneder. Patienterne var i 60-årsalderen og knap 60 % anvendte inhalationssteroider (ICS). De lægemidler, der studeredes, var primært de langtidsvirkende beta-2-agonister salmeterol (Serevent) og formoterol (Oxis, Foradil) og de antikolinerge midler ipratropium (Atrovent) og tiotropium (Spiriva). I et par ældre studier anvendtes dog andre beta-2-agonister (albuterol og metaproterenol).

 

 Antikolinergika vs. placebo (7 RCT’s)

  • Antikolinergika reducerede den relative risiko (RR) for KOL-eksacerbation med 40 % sammenlignet med placebo (RR 0,60; 95 % konfidensinterval (CI) 0,48-0,75). Analysen er baseret på ca. 4.500 patienter.
  • Antikolinergika reducerede den relative risiko for alvorlig KOL-eksacerbation med 33 % (RR 0,67; 95 % CI 0,53-0,86). Numbers needed to treat (NNT) var ca. 25 ved et års behandling. Analysen er baseret på ca. 3.500 patienter.
  • Antikolinergika reducerede risikoen for respiratorisk død med 73 % (RR 0,27; 95% CI 0,09-0,81). Numbers needed to treat (NNT) var ca. 278 ved et års behandling. Analysen er baseret på ca. 8.000 patienter.

Beta-2-agonister vs. placebo (13 RCT’s)

  • Beta-2-agonister efter behov var tilladt i alle RCT’s, hvorfor studierne reelt sammenlignede beta-2-agonister i fast dosering med dosering efter behov.
  • Beta-2-agonister i fast dosering reducerede den relative risiko for KOL-eksacerbation med 19 % (RR 0,81; 95 % CI 0,68-0,95). Analysen er baseret på ca. 5.000 patienter.
  • Beta-2-agonister i fast dosering påvirkede derimod ikke risikoen for alvorlig KOL-eksacerbation (dvs. sygehusindlæggelse pga. KOL-eksacerbation). Analysen er baseret på ca. 900 patienter.
  • Beta-2-agonister i fast dosering fordoblede risikoen for respiratorisk død sammenlignet med placebo. Forskellen var statistisk signifikant (RR 2,47; 95 % CI 1,12-5,45), Numbers needed to harm (NNH) var ca. 131 patienter ved et års behandling. Analysen er baseret på ca. 2.500 patienter.

Beta-2-agonister vs. antikolinergika (7 RCT’s)

  • Sammenlignet med antikolinergika fordoblede beta-2-agonister risikoen for såvel KOL-eksacerbationer (RR 2,02; 95 % CI 1,39-2,93) som alvorlige KOL-eksacerbationer (RR 1,95; 95 % CI 1,06-3,59). Analyserne er baseret på henholdsvis ca. 3.000 patienter og ca. 1.600 patienter.
  • Risikoen for respiratorisk død var derimod ikke signifikant forskellig (RR 6,91; 95 % CI 0,85-35,97; p=0,07). Analysen er baseret på ca. 1.200 patienter.

Antikolinergika alene vs. antikolinergika + beta-2-agonister (4 RCT’s)

  • Der var ingen signifikant forskel i alvorlige eksacerbationer mellem antikolinergika i monoterapi og antikolinergika i kombination med beta-2-agonister (RR 0,35; 95 % CI 0,04-3,3).

Diskussion

Metaanalysen er ikke publiceret i et af de mest anerkendte tidsskrifter, og forfatterne har allerede tidligere markeret sig som stærke modstandere til brugen af langtidsvirkende beta-2-agonister. Vi har ikke fundet alvorlige kvalitetsproblemer i metaanalysen, men følgende svagheder må holdes in mente:

  • Litteratursøgningen synes grundig, men optimalt set burde forfatterne til relevante studier være blevet kontaktet med en forespørgsel, om der foreligger supplerede ikke-publicerede data over alvorlige KOL-eksacerbationer og respiratorisk død.
  • Den kliniske relevans af endepunktet ”eksacerbation” kan diskuteres, fordi der kan være mange grunde til, at patienten trækker sig ud af et klinisk forsøg. Derimod er endepunkterne ”svær eksacerbation” og ”respiratorisk død” klinisk relevante.
  • Nogle af analyserne er baserede på kun to kliniske forsøg, eftersom de valgte endepunkter ikke var rapporterede i alle studier, hvilket svækker analysen. Der var dog ingen inkonsistens mellem studierne og ingen tegn på publikationsbias.
  • Desværre virker det, som om dobbeltpublicerede resultater fra et studie er talt med to gange (Donahue 2002 (3) og Brusasco 2003 (4)). Det gælder analyserne af endepunkterne ”eksacerbationer” og ”respiratorisk død”, som man derfor ikke kan stole på.
    Det fremgik ikke af sekundærpublikationen, at det drejede sig om data, der tidligere delvis var publicerede. Først 2 år senere publiceredes et ”erratum” i tidsskriftet (4). Bemærk at dobbeltpubliceringen ikke påvirker endepunktet ”svær eksacerbation”.

Metaanalysen kunne tyde på, at beta-2-agonister øger risikoen for respiratorisk død sammenlignet med placebo, hvilket er foreneligt med tidligere fund ved behandling af astma (2). Den hypotese kan dog afkræftes efter publikationen af et nyt klinisk forsøg med 6.000 patienter (TORCH-studiet), der viste en tendens til lavere totalmortalitet (p=0,052) og KOL-relateret mortalitet (p=0,11) ved behandling med en kombination af langtidsvirkende beta-2-agonist og inhalationssteroid sammenlignet med placebo. Også uden inhalationssteroid var der en tendens til lavere totalmortalitet ved behandling med langtidsvirkende beta-2-agonist (p=0,18), men ikke til lavere KOL-relateret mortalitet (5).

 

TORCH-studiet viste også en signifikant lavere risiko for indlæggelse pga. KOL-eksacerbation sammenlignet med placebo ved behandling med langtidsvirkende beta-2-agonist. Den relative risikoreduktion var 16 %, hvilket skal sammenholdes med de 33 % relativ risikoreduktion, som blev fundet for antikolinergika i den foreliggende metaanalyse.

 

Beta-2-agonister og antikolinergika er begge bronkodilatatorer. Den symptomatiske effekt ved KOL er beskeden og nogenlunde ligeværdig. For præparatvalg henvises ofte til vejledningerne fra Global Intiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Her anbefales behandling med en eller flere bronkodilatatorer, hvis nødvendigt, ved moderat og svær KOL. Præparatvalget mellem beta-2-agonister, antikolinergika og teofyllin-præparater afhænger af lokal tilgængelighed og individuelt behandlingsrespons, men generelt foretrækkes inhalationspræparater. Ved svær KOL med gentagne eksacerbationer anbefales tillæg af inhalationssteroid (6).

 

Da der er betydende risiko for indlæggelseskrævende eksacerbationer ved svær KOL, mener IRF, at fundene i den foreliggende metaanalyse bør få indflydelse på valget af langtidsvirkende bronkodilatator. Antikolinergika bør normalt være førstevalg.

 

Næste spørgsmål gælder, om det medfører kliniske fordele at kombinere antikolinergika med enten langtidsvirkende beta-2-agonister, inhalationssteroider eller begge dele. Her kan et nyt offentligt finansieret studie fra Canada give vejledning. 449 patienter med moderat eller svær KOL blev randomiseret til behandling med enten tiotropium + placebo, tiotropium + salmeterol eller tioptropium + salmeterol-fluticason (et inhalationsteroid) i et år. Det primære endepunkt var eksacerbationer, der krævede behandling med enten antibiotika eller systemiske steroider. Der var ingen forskel i det primære endepunkt mellem de tre arme. Trippel-behandlingen, men ikke kombinationen tiotropium + salmeterol, medførte færre sygehusindlæggelser pga. KOL sammenlignet med tiotropium + placebo (7).

 

I en parallelt publiceret metaanalyse har forfatterne til den her anmeldte metaanalyse fundet, at inhalationssteroider mindsker risikoen for alvorlige KOL-eksacerbationer (dvs. sygehusindlæggelser), men uden at påvirke mortaliteten (8).

 

Med baggrund i GOLD-vejledningerne, den her anmeldte metaanalyse og de to nævnte efterfølgende publicerede studier (5, 7) mener IRF, at inhalations-antikolinergika normalt bør være førstevalg som bronkodilatator ved moderat og svær KOL. Ved svær KOL (FEV1<50 %) med mindst 2 eksacerbationer per år suppleres med inhalationssteroid. Beta-2-agonister vælges primært til de KOL-patienter, der oplever god subjektiv effekt heraf. Der foreligger ikke dokumentation for fordele ved at kombinere langtidsvirkende antikolinergika og langtidsvirkende beta-2-agonister.

Endelig er det vigtigt at minde om, at rygestop og lungerehabilitering bør prioriteres. Disse tiltag er formentlig vigtigere end den farmakologiske behandling ved KOL.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. Salpeter SR, Buckley NS, Salpeter EE. Meta-analysis: anticholinergics, but not beta-agonists, reduce severe exacerbations and respiratory mortality in COPD. J Gen Intern Med 2006;21:1011-9.
  2. Institut for Rationel Farmakoterapi Langtidsvirkende beta-2-agonister fordobler risikoen for alvorlige astmaanfald. 21. juli 2006. http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/langtidsvirkende_beta-2-agonister_fordobler_risikoen.htm
  3. Donohue JF, van Noord JA, Bateman ED et al. A 6-month, placebo-controlled study comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol. Chest 2002;122:47-55.
  4. Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M et al. Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD. Thorax 2003;58:399-404. Erratum in: Thorax. 2005;60:105.
  5. Calverley PM, Anderson JA, Celli B et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007;356:775-89.
  6. GOLD. Guidelines: Executive Summary: Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. http://www.goldcopd.com/Guidelineitem.asp?l1=2&l2=1&intId=996
  7. Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D et al. Tiotropium in Combination with Placebo, Salmeterol, or Fluticasone-Salmeterol for Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Randomized Trial. Ann Intern Med 2007;146:545-55
  8. Salpeter SR, Buckley NS. Systematic review of clinical outcomes in chronic obstructive pulmonary disease: beta-agonist use compared with anticholinergics and inhaled corticosteroids. Clin Rev Allergy Immunol 2006;31:219-30.

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top