Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Levemir vs Lantus

Print

Levemir vs Lantus


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


To non-inferioritetsundersøgelser (1,2) viser, at insulin detemir (Levemir) ikke er signifikant dårligere end insulin glargin (Lantus) til reduktion af HbA1c ved type 2-diabetes.

 

Cochrane reviews (3, 4) har fastslået, at hverken langtidsvirkende eller hurtigt virkende insulinanaloger har markante fordele frem for tilsvarende formuleringer af human insulin ved behandling af type 2-diabetes.


Insulinanalogerne er markant dyrere end human insulin, hvorfor behandling med analogerne ikke kan anbefales generelt ved type 2-diabetes - hverken én eller to gange daglig.

Kort om studierne

• Begge undersøgelser var ublindede, hvilket udgør en væsentlig metodisk svaghed.
• De inkluderede var personer med type 2-diabetes i mere end 12 måneder, BMI under 40 kg/m2  og HbA1c mellem 7,5 og 10,0 % trods oral behandling (1) eller mellem 7,0 og 11, 0 % trods behandling med orale antidiabetika og/eller insulin (2).
• Undersøgelserne løb over 52 uger.
• I begge studier doseredes glargin én gang daglig, og detemir én eller to gange daglig.
• I Hollander-studiet (2) var det primære endepunkt HbA1c-niveauet efter 52 ugers behandling, i Rosenstock-studiet (1) reduktionen i HbA1c over 52 uger.
• Selvom guidelines på området anbefaler, at resultaterne fra både intention to treat- og per protokol-populationen vurderes, er der kun publiceret resultater fra en population af patienter, der minimum blev behandlet i 12 uger.
• Begge undersøgelser blev finansieret af Novo Nordisk, som også har medvirket ved udformningen af artiklerne.

Det mener IRF

• Levemir er ikke signifikant dårligere end Lantus til sænkning af HbA1c ved type 2-diabetes.
• Det ser dog ud til, at der skal anvendes flere enheder detemir end glargin til at opnå samme HbA1c-reduktion. Dette i særlig høj grad, når insulin detemir doseres to gange frem for én gang daglig.
• Cochrane reviews (3, 4) har fastslået, at hverken langtidsvirkende eller hurtigt virkende insulinanaloger har markante fordele frem for tilsvarende formuleringer af human insulin ved behandling af type 2-diabetes.

Baggrund

Insulin glargin og detemir er insulinanaloger, fremstillet ved rekombinant DNA-teknologi i hhv. E. coli og Saccharomyces cerevisiae. For at opnå en lang virkningsvarighed har man modificeret insulinmolekylet på forskellige måder.
Insulin glargin har fået tilføjet to argininmolekyler på position B30 og har fået udskiftet asparaginmolekylet på position A21 med glycin. Glargin krystalliseres ved fysiologisk pH og mikroudfældningerne fungerer som et depot, der langsomt splittes til monomerer, som optages i blodbanen.
Detemir har fået fjernet treoninmolekylet fra position B30, men tilføjet en fedtsyre på position B29. Detemir bindes efter injektion til albumin, og her udgør albumin-detemir komplekset et depot, hvorfra analogen langsomt frigives.

Metode

I den første undersøgelse af Rosenstock et al. (1) indgik 582 patienter, som var i behandling med orale antidiabetika. De havde ikke tidligere fået insulin. HbA1c lå i området 7,5-10 %. Patienterne blev randomiseret (1:1) til behandling med detemir eller glargin som tillæg til den orale behandling.
 
I den anden undersøgelse af Hollander et al. (2) indgik 319 personer som var i behandling med orale antidiabetika, insulin eller en kombination. Deres HbA1c lå i området 7,0-11,0 %. Patienterne blev randomiseret (2:1) til et basal-bolus regime med insulin detemir + insulin aspart eller insulin glargin + aspart som tillæg til den orale behandling. Ratio 2:1 blev valgt for at generere ekstra sikkerhedsdata for detemir.

 

Den primære effektparameter er i Hollander-studiet HbA1c-niveauet efter 52 ugers behandling, og i Rosenstock-studiet (1) reduktionen i HbA1c over 52 uger. Non-inferioritet kan fastslås, hvis den øvre konfidensgrænse for middelforskellen mellem grupperne er < 0,4 %-point. Sekundære endepunkter er bl. a. andelen, som når ned på HbA1c < 7 %, vægtøgning, faste-plasmaglukose efter 52 uger, insulinforbruget, antallet af hypoglykæmier og andre bivirkninger.

Resultater

I begge studier var de inkluderede patienter ca. 59 år og havde et BMI på ca. 31. Deltagerne havde haft diabetes 13,5 år og var overvejende (ca. 85 %) behandlet med insulin, enten alene eller i kombination med orale antidiabetika (Hollander et al) hhv. 9 år og overvejende (ca. 75 %) behandlet med kombinationen metformin + SU/glitazon (Rosenstock et al).

 

I Hollanders undersøgelse var HbA1c-værdierne efter 52 uger hhv. 7,19 % i detemir-gruppen og 7,03 % i glargin-gruppen. Middelforskellen var her 0,17 %-point (95 % konfidensinterval -0,07 til 0,3968). Non-inferioritet kan som før nævnt fastslås, hvis den øvre konfidensgrænse for middelforskellen i HbA1c mellem grupperne er < 0,4 %-point. I den upublicerede analyse af per protokol populationen er forskellen 0,05 %-point (95% CI -0,15 til 0,32).

Ser man på den samme effektparameter som i Rosenstocks undersøgelse var reduktionen i HbA1c over 52 uger i detemir-gruppen 1,41 %-point og i glargin-gruppen 1,77 %-point.

 

I Rosenstocks undersøgelse faldt HbA1c i Intention to treat-populationen i begge grupper 1,5 %-point; middelforskellen mellem grupperne var på 0,05 %-point (95 % konfidensinterval -0,11 til 0,21). Non-inferioritet kan derfor fastslås. Der er ikke angivet resultater for per protokol populationen, som ellers i non-inferiority studier giver det mest konservative estimat.
I detemir-gruppen var HbA1c-værdien efter 52 uger 7,14 % og i glargin-gruppen 7,12 %, jf. den primære effektparameter i Hollanders undersøgelse.

 

Der var ingen forskel i andelen af patienter, som nåede HbA1c under 7 % mellem grupperne, og faste plasma glukose var også ens. Andelen med hypoglykæmier ligeså. Øvrige bivirkninger forekom også lige hyppigt grupperne i mellem, på nær reaktioner ved injektionsstedet, som i det ene studie (1) forekom hyppigere i detemir-gruppen (4,5 % vs. 1,3 %).

 

Der var også forskel i vægtøgningen, hvor de detemir-behandlede tog statistisk signifikant mindre på end de glargin-behandlede (1, 04 kg, p < 0,05 i Hollander et al og 0,9 kg, p = 0,01 i Rosenstock et al). I Hollander-studiet kan denne signifikante forskel dog kun findes i den særlige gruppe af patienter, som er blevet behandlet i minimum 12 uger og ikke genfindes i per protokol populationen.

 

Tabel 1: Resultater

Rosenstock et al (1) 

Hollander et al. (2)

 

Detemir

Glargin

Detemir

Glargin

HbA1c efter 52 uger 

7,2 %

7,1 %

7,19 %

7,03 %

HbA1c < 7,0 % med eller uden hypoglykæmi 

52 %

52 %

36,2 %

36,7 %

HbA1c < 7,0 % uden hypoglykæmi

33 %

35 %

17,1 %

21,4 %

Faste plasma glukose efter 52 uger, mmol/l  

7,1

7,0

7,05  

6,68

Vægtøgning efter 52 uger, kg  

3,0

3,9

2,8

3,8

Alvorlig hypoglykæmi

 

 

5,8 %  

6,2 %

Samlet hypoglykæmi  

4,7 %

5,7 %

 

 

                                 
   
I undersøgelserne fik hhv. 43 og 45 % af patienterne i detemirgrupperne én daglig injektion og hhv. 55 og 57 % fik to daglige injektioner.

 

De anvendte doser insulin var større i detemirgrupperne end i glargingrupperne:

Tabel 2. Insulinforbruget  Detemir Glargin
Rosenstock et al. (1) 0,78 IE/kg
 - én gang dgl: 0,52 IE/kg
 - to gange dgl: 1,00 IE/kg 
0,44 IE/kg
 Hollander et al. (2) 0,82 IE/kg + aspart 0,36 IE/kg
 - én gang dgl: 0,69 IE /kg + aspart 0,39 IE/kg
 - to gange dgl:0,95 IE/kg + aspart 0,31 IE/kg
0,59 IE/kg + aspart 0,32 IE/kg


   

Insulin detemir og glargin koster det samme pr. IE (46 øre). Behandling med 2 daglige doser detemir vil derfor ud fra ovenstående tabel koste ca. 240 – 300 kr. mere per måned. Idet post-hoc analyser viser, at de patienter, som fik to daglige doser detemir, ikke opnåede bedre glykæmisk kontrol end de, der fik én daglig dosis, forekommer to-gangsdoseringen som et unødvendigt dyrt behandlingsregime.

Referencer

1. Rosenstock J, Davies M, Home PD et al. A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia. 2008;51:408-16.
2. Hollander P, Cooper J, Bregnhøj J et al. A 52-week, multinational, open-label, parallel-group, noninferiority, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine in a basal-bolus regimen with mealtime insulin aspart in. Clin Ther. 2008;30:1976-87.
3. Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim SH, Gratzer TW, Plank J, Kaiser T, Pieber TR, Siebenhofer A. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD005613. DOI: 10.1002/14651858.CD005613.pub3.
4. Siebenhofer A, Plank J, Berghold A et al. Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD003287. DOI: 10.1002/14651858.CD003287.pub4.
5. Blonde L, Merilainen M, Karwe V et al. Patient-directed titration for achieving goals using a once-daily basal insulin analogue: an assessment of two different fasting plasma glucose targets – the TITRATE study. Diab Obes Metab 2009; 11: 623-31.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 26. juni 2009

 

Studieanmeldelsen har været forelagt bestyrelsesmedlem i Dansk Endokrinologisk Selskab, overlæge Jan Erik Henriksen.


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top