Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Langtidsvirkende insulinanaloger ikke bedre end NPH insulin ved type 2-diabetes

Print

Langtidsvirkende insulinanaloger ikke bedre end NPH  insulin hos type 2 diabetikere


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

  • I et Cochrane review blev effekten af de to langtidsvirkende insulinanaloger insulin glargin (Lantus) og insulin detemir (Levemir) sammenlignet med intermediærtvirkende insulin (NPH isulin) (1).
  • 8 ublindede studier a 6-12 måneders varighed med i alt 4.131 type 2 diabetikere blev inkluderede.
  • Studierne var generelt af dårlig metodologisk kvalitet (se nedenfor).
  • Der var ingen klinisk forskel i HbA1c hos patienter behandlet med langtidsvirkende insulinanaloger eller NPH insulin.
  • Der var færre symptomatiske, overall og natlige hypoglykæmi episoder hos patienter i behandling med insulinanaloger
  • Der var mulighed for subjektiv vurdering af en hypoglykæmi episode.
  • Der var generelt manglende rapportering af sekundære endepunkter som senkomplikationer og mortalitet.

Det mener IRF

  • Der er ikke tilstrækkelig dokumentation til generelt at anbefale langtidsvirkende insulinanaloger frem for NPH insulin hos type 2 diabetikere.
  • Der er behov for veldesignede langtidsstudier til at undersøge effekten af insulinanaloger på kliniske betydende endepunkter, inkl. senkomplikationer og mortalitet.
  • Sikkerheden, herunder insulinsanalogernes eventuelle mitogene egenskaber, bør også studeres nærmere.
  • Hypoglykæmi er generelt et mindre problem ved type 2-diabetes end ved type 1-diabetes.
  • Langtidsvirkende insulinanaloger kan forsøges hos type 2 diabetikere, der under øvrig behandling generes af hypoglykæmi (især natlig hypoglykæmi).
  • Der bør i fremtidige studier være en konsistent rapporteringsmetode til hypoglykæmi, som mindsker risikoen for bias.

Baggrund

Insulinanaloger er insulinlignende molekyler, som er fremstillet ved hjælp af genteknologi. Ved at ændre på aminosyresekvensen og de fysiokemiske egenskaber for insulin menes det, at insulinanalogerne bedre kan efterligne kroppens fysiologiske mekanismer i forhold til basal insulin og på denne måde have en mindre variabel virkning. Eksempelvis formodes det, at langtidsvirkende insulinanaloger giver en bedre metabolisk kontrol og en mindre risiko for hypoglykæmi.

 

Insulinanalogerne har i forhold til insulin vist at have en højere mitogenisk virkning og affinitet til insulin-like growth factor-I (IGF-I) -receptoren. Konsekvenserne af sådanne forskellige biologiske effekter på langt sigt er ukendte.

 

Der findes i dag 2 langtidsvirkende insulinanaloger på det danske marked: Lantus (insulin glargin) og Levemir (insulin detemir).

 

Dette Cochrane review er blevet udført for at sammenligne effekten af langtidsvirkende insulinanaloger (insulin glargin (Lantus) og insulin detemir (Levemir)) med intermediærtvirkende insulin (NPH insulin) i patienter med type 2-diabetes mellitus (DM). IRF har tidligere anmeldt et Cochrane review, hvor der ikke fandtes belæg for at vælge hurtigtvirkende insulinanaloger fremfor hurtigtvirkende insulin.

 

Metode

Randomiserede kontrollerede studier af minimum 24 ugers varighed udført på type 2 diabetikere kunne inkluderes i dette Cochrane review. Studierne skulle sammenligne effekten af subkutant administreret langtidsvirkende insulinanaloger og NPH insulin. Hvis patienterne i et studie samtidigt blev behandlet med andet antidiabetikum, skulle dette indgå i hver behandlingsarm.

 

Primære effektmål var dels antallet af svære, symptomatisk, overall og natlig hypoglykæmi episoder og dels glykæmisk kontrol. Sekundære effektmål var bla. mortalitet, kadiovaskulær morbiditet, senkomplikationer til DM og bivirkninger.

 

The Cochrane Library (inkl. Central, Medline, Embase og CRD databaserne) blev brugt til at søge efter studier, der kunne inkluderes i denne metaanalyse.

 

Resultater

Litteratursøgningen resulterede initialt i 2.065 studier. I alt 8 parallelle, ublindede studier med en varighed på 6-12 måneder og med ialt 4.131 patienter blev inkluderede i den endelige analyse (1.682 patienter blev randomiserede til insulin glargin, 578 til insulin detemir og 1.871 til kontrol). Forfatterne klassificerede alle 8 studier som værende af dårlig metodologisk kvalitet. F.eks. var randomiseringsmetoden utilstrækkeligt beskrevet i de fleste studier. 5 studier var industrisponsorerede. De resterende 3 havde ikke angivet finaiseringskilde.

 

Studiepopulationen var overvejende hvide type 2-diabetikere, 55-62 år og med en sygdomsvarighed på 8-14 år. BMI var 27-33. HbA1c ved baseline var 7,9-9,5% i analoggruppen og 7,8-9,6 % i NPH gruppen I et studie var der flere i NPH insulin gruppen, der ved baseline havde retinopati. Denne forskel kan muligvis være relevant for fortolkningen.

 

6 studier sammenlignede effekten af insulin glargin med NPH insulin og 2 studier insulin detemir med NPH insulin. I alle studier fik patienterne samtidigt ét eller flere orale antidiabetika (glimepirid, SU (ikke yderligere specificeret), metformin, acarbose, pioglitazon eller rosiglitazon) og/eller hurtigtvirkende insulin. I alle studier med insulin glargin fik patienterne insulin én gang dagligt (om aftenen før sengetid). Dog var det i et studie tilladt også at supplere med insulin om morgenen. I de to studier med insulin detemir kunne patienterne tage insulin op til 2 gange dagligt (morgen og aften før sengetid).

 

HbA1c

Forskellen i HbA1c i forhold til baseline blev brugt til at undersøge den glykæmiske kontrol.

Insulin glargin vs. NPH insulin:

  • Alle studier blev inkluderede i analysen.
  • Der var ikke nogen forskel i effekt på HbA1c (95% CI: -0,1 - 0,1; P=0,93). Resultaterne var homogene.

Insulin detemir vs. NPH insulin:

  • Begge studier blev inkluderede i analysen.
  • HbA1c var 0,2% (95% CI -0,02 - 0,3; P=0,08) lavere for NPH insulin. Resultaterne var homogene.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi defineredes meget forskelligt og havde ét eller flere af følgende kendetegn: symptomer, behov for assistance, blodsukkermåling, øjeblikkelig bedring efter glukose eller glucagon. For svær hypoglykæmi skulle der udover symptomer +/- behov for assistance også være et blodsukkerniveau under 2,0-3,1 mmol/L. Resultaterne blev i alle tilfælde opgjort som andel af patienter med en hypoglykæmi episode.

 

Kun studier med en follow-up tid på 6 måneder kunne inkluderes i analysen. Peto-Odds ratio eller den relative risiko (RR) < 1 tyder på en bedre effekt af insulinanalog, mens Peto-Odds ratio eller den RR > 1 peger på bedre effekt af NPH insulin. Peto-Odds ratio bruges i metaanalyser og er en tilnærmelse til den klassiske odds ratio; Peto-Odds ratio kan dog i visse tilfælde afvige fra denne og kan derfor være behæftet med bias. Dette sker især, hvis der er udtalt forskel i størrelsen mellem interventions- og kontrolgruppen.

 

Svær hypoglykæmi:

  • Insulin glargin vs. NPH insulin: alle studier blev inkluderede i metaanalysen. Peto-Odds Ratio var 0,70 (95% CI: 0,40 - 1,23, P=0,93). Der var heterogenicitet.
  • Insulin detemir vs. NPH insulin: begge studier indgik i metanalysen. Peto-Odds Ratio var 0,50 (95% CI: 0,18 - 1,38; P=0,18). Der var heterogenicitet.

Symptomatisk hypoglykæmi:

  • Insulin glargin vs. NPH insulin: 3 studier blev inkluderede i metaanalysen. Den relative risiko var 0,84 (95% CI: 0,75-0,95; P=0,005). Resultaterne var heterogene.
  • Insulin detemir vs. NPH insulin: der var kun et studie, der rapporterede dette, og der kunne derfor ikke udføres en metaanalyse.

Overall hypoglykæmi:

  • Insulin glargin vs. NPH insulin: der var kun et studie, der rapporterede dette, og ingen metaanalyse blev derfor udført.
  • Insulin detemir vs. NPH insulin: Resultater fra begge studier indgik i analysen. Den relative risiko var 0,82 (95% CI: 0,74-0,90; P<0,0001). Resultaterne var homogene.

Natlig hypoglykæmi:

  • Insulin glargin vs. NPH insulin: 3 studier inkluderedes i analysen. Den relative risiko var 0,66 (95% CI: 0,55-0,80; P<0,0001). Også her var resultaterne heterogene.
  • Insulin detemir vs. NPH insulin: Metaanalysen var baseret på begge studier. Den relative risiko var 0,63 (95% CI: 0,52-0,76; P<0,00001). Resultaterne var homogene.

Sekundære effektmål

Der var generelt manglende rapportering af sekundære effektmål (kardiovaskulær morbiditet, senkomplikationer til DM og bivirkninger). I visse tilfælde var det muligt at hente data fra andre kilder.

  • Studierne havde generelt ikke styrke til at undersøge mortalitet.
  • Der fandtes kontroversielle resultater, hvad angår progression af retinopati (>3 stadier). I et studie var der flere patienter fra gruppen behandlet med insulin glargin, der progredierede, mens der i andet studie fandtes det modsatte.

Rapportering af bivirkninger var mangelfuld, og pga. forskellen i varigheden af studierne blev der ikke udført nogen metaanalyse. I begge studier med insulin detemir var der mindre vægtøgning i gruppen, der blev behandlede med analogen (-0,8 kg- -1,6 kg). I de studier, der rapporterede bivirkninger, var der generel ikke forskel i antallet af bivirkninger hos patienter behandlet med insulinanalog eller NPH insulin, men der er ikke lavet nogen statistisk analyse.

Diskussion

Denne metaanalyse viser umiddelbart, at insulin glargin og NPH insulin har samme virkning på HbA1c. Hvilken behandling, der bedst forebygger senkomplikationer til diabetes er ikke undersøgt.  Der savnes længerevarende studier, der undersøger effekten på klinisk betydende endepunkter.

 

Der sås generelt færre tilfælde af hypoglykæmi ved behandling med insulinanalog end med NPH insulin. Ved fortolkning af disse resultater skal det dog huskes på, at der var heterogenicitet i resultaterne (for insulin glargin), og at der ikke er indlysende, hvor klinisk relevante disse hypoglykæmi episoder har været. Hypoglykæmi er generelt et mindre problem ved type 2-diabetes end ved type 1-diabetes.

 

Én væsentlig svaghed ved de inkluderede studier er, at det har været muligt at registrere en episode som hypoglykæmisk på baggrund af subjektiv vurdering. Dette sammenholdt med det faktum, at studierne var ublindede, øger risikoen for bias væsentligt. Dertil skal også haves i mente, at den metodologiske kvalitet var dårlig for alle de inkluderede studier. F.eks. var randomiseringsmetoden utilstrækkeligt beskrevet i de fleste studier.

 

Den maksimale varighed af studierne var 12 måneder, hvilket må siges at være utilstrækkelig til at udtale sig om insulinanalogernes mitogene egenskaber. Nuværende data er kontroversielle, idet et studie har fundet en øget risiko for diabetisk retinopati, mens det modsatte er set i et andet studie.

 

Der er behov for veldesignede langtidsstudier til at undersøge effekten af insulinanalogerne på kliniske betydende endepunkter, inkl. senkomplikationer og mortalitet. Sikkerheden, herunder insulinanalogernes eventuelle mitogene egenskaber, bør også studeres nærmere. IRF mener ikke, at der på nuværende tidspunkt er tilstrækkelig dokumentation for generelt at anbefale langtidsvirkende insulinanaloger fremfor intermediærtvirkende insulin. Der er dog muligvis en fordel for type 2 diabetikere, der under øvrig behandling er meget generede af hypoglykæmi, især natlig hypoglykæmi.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim SH, Gratzer TW, Plank J, Kaiser T, Pieber TR, Siebenhofer A. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD005613. DOI: 10.1002/14651858.CD005613.pub3.


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top