Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Langtidsvirkende beta-2-agonister fordobler risikoen for alvorlige astmaanfald

Print

Langtidsvirkende beta-2-agonister fordobler risikoen for alvorlige astmaanfald


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om metaanalysen

  • Ved hjælp af en systematisk litteraturgennemgang med metaanalyse vurderedes om langtidsvirkende beta-2-agonister forårsager alvorlige, livstruende astma-relaterede hændelser sammenlignet med placebo (1).
  • Den statistiske analyse var baseret på 19 placebokontrollerede studier med i alt 33.000 patienter, hvoraf 26.000 stammede fra et stort studie (SMART).
  • I alle studier var langtidsvirkende beta-2-agonister givet oveni øvrig astmabehandling, og brug af korttidsvirkende beta-2-agonister efter behov var tilladt. Reelt blev derfor fast døgndækkende beta-2-agonistbehandling sammenlignet med intermitterende behovsbaseret beta-2-agonistbehandling.
  • Godt halvdelen af patienterne var ordineret inhalationssteroid. 15 % var afroamerikanere.
  • Langtidsvirkende beta-2-agonister medførte signifikant øget risiko for sygehusindlæggelse grundet astma-eksacerbation, livstruende astmaanfald og astma-relateret død.
  • Risikoøgningen gjaldt både salmeterol og formoterol samt både børn og voksne.
  • I en post-hoc analyse fandt man en fordoblet risiko for indlæggelse også i studier, hvor > 75 % (gennemsnitligt 90 %) af patienterne behandledes med inhalationssteroider.

Det mener IRF

  • IRF finder, at den foreliggende metaanalyse støtter mistanken om, at beta-2-agonister i fast døgndækkende dosering kan medføre en let øget risiko for alvorlige astmaanfald. Det gælder formentlig både korttidsvirkende og langtidsvirkende beta-2-agonister.
  • Endvidere er det nu sandsynliggjort, at sammenhængen er udtryk for en klasseeffekt og antagelig gælder både børn og voksne.
  • Den absolutte risikoøgning er lavere ved samtidig behandling med inhalationssteroider. Astma-patienter bør derfor aldrig anvende langtidsvirkende beta-2-agonister uden samtidig behandling med inhalationssteroider. Til gengæld er der ikke holdepunkter for antagelsen, at samtidig behandling med inhalationssteroider fjerner risikoen ved langtidsvirkende beta-2-agonister.
  • Man kan ikke udgå fra, at risikoøgningen skulle være begrænset til særlige etniske grupper, fx afroamerikanere.
  • For hver 1.000 patienter, der behandles i 1 år, vil langtidsvirkende beta-2-agonister, ifølge den aktuelle metaanalyse, forårsage ca. 14 indlæggelser pga. astma-eksacerbation, 2 livstruende astmaanfald og 1 astmarelateret dødsfald. Som modvægt vil ca. 50 færre patienter have behov for prednisolon pga. astma-eksacerbation og mange vil opleve en god effekt på astmasymptomerne. (NNT/NNH-værdierne må tages med forbehold, da de er genererede fra forskellige studier).
  • Inhalationssteroider (evt. kombineret med korttidsvirkende beta-2-agonister efter behov) er fundamentet i moderne astmabehandling. Ved utilstrækkelig klinisk effekt af inhalationssteroid i monoterapi bør det første tiltag være at optimere inhalationsteknikken og doseringen samt at sikre god compliance. Ved eksacerbationer er det vigtigt hurtigt at intensivere behandlingen med kortikosteroider.
  • Hvis patienten fortsat har daglige symptomer på trods af inhalationssteroider i høj dosering (svarende til budesonid 800 µg pr. døgn), og compliance og inhalationsteknik er i orden, opstår problemet med næste trin. Her kan vælges mellem langtidsvirkende beta-2-agonister eller montelukast, mens antikolinergika og teofyllin indtil videre må betragtes som 3. valgspræparater.
  • Langtidsvirkende beta-2-agonister giver god symptomlindring og er formentlig prednisolonbesparende, men patienterne må advares om risikoen for alvorlige astmasymptomer.
  • Der er et påtrængende behov for diskussion af, hvilken betydning den nye information om risici ved langtidsvirkende beta-2-agonister skal få for de kliniske retningslinier for behandling af astma.

Baggrund

Beta-2-agonister i inhalationsform medfører på kort sigt en effektiv lindring af astmasymptomer, men det har i flere år også været diskuteret, om de kan medføre en øget risiko for alvorlige astmaanfald og astmarelateret død. Det gælder både korttids- og langtidsvirkende beta-2-agonister (1-3).

 

Således steg astmamortaliteten i mange lande i 60’erne efter lanceringen af de korttidsvirkende beta-2-agonisterne. I New Zealand faldt astmamortaliteten efter en potent korttidsvirkende beta-2-agonist (fenoterol) blev fjernet fra markedet. I USA er der angiveligt observeret en stigning i astmamortaliteten efter introduktionen af de langtidsvirkende beta-2-agonister (1). Man kan imidlertid udfra disse data ikke vurdere, om sammenhængen er kausal. Måske er ikke beta-2-agonisterne i sig selv problemet, men i stedet underbehandling med inhalationssteroider.

 

De epidemiologiske data kan suppleres med resultater fra randomiserede kliniske forsøg. I det store amerikanske studie SMART (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial), som IRF tidligere har anmeldt, var risikoen for astmarelateret død 4 gange højere i beta-2-agonistgruppen end i placebogruppen (4, 5). Tilsvarende øget risiko for alvorlige astma-eksacerbationer er også fundet i kliniske forsøg vedrørende formoterol (6).

 

SMART-studiet er blevet kritiseret for, at kun halvdelen af patienterne var i behandling med inhalationssteroid. Endvidere er der med baggrund i post-hoc subgruppeanalyser blevet fremført, at den øgede risiko for astmarelateret død formentlig kun gælder afroamerikanere. Resultaterne fra SMART har derfor ikke fået indflydelse på europæiske rekommandationer for astma-behandling. Efter at resultaterne fra SMART-studiet første gang er præsenteret i Danmark i 2003 (7) er forbruget af de langtidsvirkende beta-2-agonister steget med ca. 30 % (8).

 

Amerikanske forskere har nu publiceret en metaanalyse med det primære formål at besvare følgende tre spørgsmål:

  1. Påvirker langtidsvirkende beta-2-agonister risikoen for alvorlige astma-eksacerbationer, der kræver sygehusindlæggelse?
  2. Påvirker langtidsvirkende beta-2-agonister risikoen for livstruende astma-anfald?
  3. Påvirker langtidsvirkende beta-2-agonister risikoen for astma-relaterede dødsfald?

Metode

De bibliografiske databaser MEDLINE, EMBASE, CINAHL og Cochrane-Library gennemsøgtes for relevante studier. Desuden blev den amerikanske lægemiddelmyndighed FDA’s hjemmeside gennemgået for data fra ikke-publicerede studier.

 

For at blive inkluderet i metaanalysen skulle studierne:

  • Være randomiserede kliniske forsøg, hvor langtidsvirkende beta-2-agonister og placebo blev sammenlignet.
  • Være af mindst 3 måneders varighed.

Metanalysens primære effektmål var sygehusindlæggelse pga. astma-eksacerbation, livstruende astma-anfald og astma-relaterede dødsfald.

 

Endvidere gennemførtes prædefinerede subgruppeanalyser for at vurdere, om der var forskelle i risikoen dels mellem salmeterol og formoterol, og dels om der var forskel ved behandling af børn (<12 år) i forhold til voksne.

 

Studiet finansieredes Santa Clara Valley Medical Center, som betalte løn til to af forfatterne. Studiet var ikke sponsoreret af lægemiddelindustrien. Alle forfattere deklarerede, at de ikke havde eller havde haft relationer til producenter af astmamedicin.

Resultater

Inkluderede studier

Man fandt 47 studier, der opfyldte inklusionskriterierne, men det var kun muligt at få adgang til data over alvorlige astmarelaterede hændelser i 19 af studierne. Disse 19 studier omfattede 33.000 patienter. Studievarigheden var gennemsnitligt 6 måneder (3-12 mdr.). Alle studier var dobbelt-blindede. I alle studier var langtidsvirkende beta-2-agonister givet oveni øvrig astmabehandling, og brug af korttidsvirkende beta-2-agonister efter behov var tilladt.

 

Patienterne var gennemsnitligt 37 år. Halvdelen var mænd. Andelen afroamerikanere var 15 %. Forholdsvis mange patienter udgik af studierne – 20,3 % i beta-2-agonistgruppen, og 22,6 % i placebogruppen. Ca. halvdelen af patienterne fik inhalationssteroid (53,9 % i beta-2-agonistgruppen, 53,2 % i placebogruppen). I alle studier var det tilladt at supplere med korttidsvirkende beta-2-agonister efter behov.

 

De 28 studier, som ikke rapporterede alvorlige astma-relaterede hændelser blev brugt i en slags sensitivitetsanalyse, hvor man gik ud fra, at der ikke var nogen astma-relaterede alvorlige hændelser i disse studier.

Metaanalyse

Langtidsvirkende beta-2-agonister medførte, sammenlignet med placebo, signifikant øget risiko for:

  • Sygehusindlæggelse for astma-eksacerbation (Odds Ratio (OR) 2,6; 95 % konfidensinterval (CI) 1,6-4,3).
  • Livstruende astmaanfald (OR 1,8; 95 % CI 1,1-2,9).
  • Astma-relaterede dødsfald (OR 3,5; 95 % CI 1,3-9,3).

I absolutte tal var risikoøgningen relativt lille. Ved behandling af 1.000 patienter i 1 år kan behandlingen forventes at medføre, at:

  • 14 patienter bliver indlagt pga. alvorlig astma-eksacerbation
  • 2 patienter rammes af livstruende astma-anfald.
  • 1 patient dør pga. astma.

Risikoøgningen for sygehusindlæggelse pga. astma-eksacerbation var signifikant for både salmeterol (OR 1,7; 95 % CI 1,1-2,7) og formoterol (OR 3,2; 95 % CI 1,7-6,0).

 

Risikoøgningen gjaldt også både børn (<12 år) (OR 3,9; 95 % CI 1,7-8,8) og voksne (OR 2,0; 95 % CI 1,0-3,9).

 

Resultaterne fra SMART-studiet var på linie med poolede resultater fra de mindre studier.

Diskussion

Metaanalysens resultat er selvfølgelig kontroversielt. Det første spørgsmål er derfor om metodikken har været korrekt. I litteratursøgningen har forfatterne søgt efter relevante data på FDA’s hjemmeside, men man har ikke spurgt de lægemiddelfirmaer, der står bag de fleste studier, efter data fra ikke-publicerede studier eller data fra studier, hvor alvorlige astma-eksacerbationer ikke er rapporteret. IRF er blevet orienteret om 2 studier, der nok burde være blevet inkluderede (9, 10). I disse to studier var der i alt 12 patienter, der blev indlagt pga. astma, hvoraf de 8 i placebogrupperne. Med inklusion af disse studier mindskes OR for sygehusindlæggelse pga. astma fra 2,6 til 2,0, men forskellen er fortsat signifikant. Imidlertid kan vi ikke vide, om der er andre studier, der burde være blevet inkluderet i analysen.

 

Forfatterne pointerer, at korttidsvirkende beta-2-agonister efter behov var tilladt i alle studier. Reelt blev derfor fast døgndækkende beta-2-agonistbehandling sammenlignet med intermitterende behovsbaseret beta-2-agonistbehandling. Da også korttidsvirkende beta-2-agonister tilsyneladende er associeret med astma-relaterede dødsfald, betyder det, at risikoøgningen af langtidsvirkende beta-2-agonister formentlig er blevet undervurderet i metaanalysen.

 

I post hoc-definerede subgruppe-analyser til SMART-studiet fandt man, at risikoøgningen var mest udtalt blandt patienter, der ikke tog inhalationssteroider, hvilket har ført til en hypotese om, at risikoen kun gælder patienter, der ikke tager inhalationssteroider. I den aktuelle metaanalyse var risikoen for sygehusindlæggelse imidlertid – og igen baseret på post hoc-analyser - signifikant øget også i studier, hvor >75 % (gennemsnitligt 90 %) af patienterne fik inhalationssteroid (OR 2,1; 95 % CI 1,3-3,4).

 

Det kan virke paradoksalt, at lægemidler, der er effektive mod astmasymptomer, øger risikoen for alvorlige astmaanfald. Forfatterne præsenterer imidlertid hypoteser for mekanismen (1). Varig beta-2-receptorstimulering kan medføre desensibilisering og nedregulering af beta-2-receptorerne, hvilket kan betyde, at beta-2-receptorerne ikke fungerer optimalt ved akutte eksacerbationer, når der er størst behov for dem. Desuden er det vist, at regelmæssig brug af beta-2-agonister kan øge bronkial hyperreaktivitet. En tredje mulighed er, at de langtidsvirkende beta-2-agonister maskerer en forværring af astmasymptomer, så patienten ikke får de nødvendige kortikosteroider i tide. Endelig er det blevet fremført hypoteser om, at præparaterne kun medfører risiko for subgrupper af patienterne, baseret på fx øvrig behandling (især inhalationsteroider), etnicitet (især afroamerikanere) eller genetiske variationer i beta-2-receptoren. 

 

De nu påviste ulemper med langtidsvirkende beta-2-agonister, svarende til 14 astmarelaterede indlæggelser og et dødsfald pr. 1.000 behandlingsår, må vægtes mod tidligere dokumenterede fordele. Følgende fordele er påvist ved tillæg af langtidsvirkende beta-2-agonister hos patienter, der fortsat har symptomer på trods af lavdosisbehandling med inhalationssteroid (svarende til 200-400 mg budesonid pr. døgn):

 

  • Sammenlignet med placebo ses signifikant reduktion i risikoen for prednisolonkrævende astma-eksacerbationer (relativ risikoreduktion (RRR) 19 %, NNT 18, 95 % CI: 13 to 33) (11). 
  • Sammenlignet med leukotrienreceptorantagonister ses signifikant reduceret risiko for prednisolonkrævende eksacerbation (RRR 17 %, NNT 38. 95 % CI: 23 to 247) (12).
  • Sammenlignet med en fordobling af inhalationssteroiddosis ses ingen forskel i prednisolonkrævende astma-eksacerbationer, men bedre symptomkontrol i beta-2-agonistgruppen (13). 
  • Sammenlignet med teofyllin ses mindst lige så god virkning på astma-symptomerne og færre bivirkninger (14).

Inhalationssteroider er fundamentet i moderne astmabehandling. Ved utilstrækkelig klinisk effekt af inhalationssteroid i monoterapi bør det første tiltag være at optimere inhalationsteknikken og doseringen samt at sikre god compliance. Ved eksacerbationer er det vigtigt hurtigt at intensivere behandlingen med kortikosteroider.

 

Hvad gør man så, hvis inhalationssteroid i optimal dosering og på trods af god compliance ikke giver tilstrækkelig symptomkontrol? Der er flere muligheder, og entydig konsensus foreligger ikke. Følgende er blevet foreslået:

  • Langtidsvirkende beta-2-agonister på trods af risikoen (2, 15)
  • Montelukast eller lavdosis teofyllin som tillæg til inhalationssteroiderne (3).
  • Inhalationsbehandling med antikolinergika (1). I et Cochrane-review vurderes effekten at være meget begrænset (16), men korttidsstudier antyder, at ipratropium som tillæg til beta-2-agonister i forbindelse med astmaeksacerbationer kan reducere risikoen for sygehusindlæggelse (17). 

En hyppigere anvendelse af korttidsvirkende beta-2-agonister er formentlig en dårlig løsning, da også korttidsvirkende beta-2-agonister har været associeret med astma-relaterede dødsfald.

 

Det skal dog erindres, at der ikke er undersøgt, om montelukast, teofyllin og antikolinergika også kan medføre risiko for alvorlige astma-eksacerbationer. Hvis årsagen til de alvorlige astma-eksacerbationer er underbehandling med inhalationsteroider, må alle behandlinger, der virker steroidbesparende formodes at kunne medføre en risiko.  

 

IRF finder, at den foreliggende metaanalyse bekræfter, at langtidsvirkende beta-2-agonister i fast døgndækkende dosering medfører en lille øget risiko for alvorlige astmaanfald. Endvidere er det nu sandsynliggjort, at sammenhængen er udtryk for en klasseeffekt og formentlig gælder både børn og voksne. Der er ikke holdepunkter for den antagelse, at risikoen udelukkende skulle gælde patienter, der ikke behandles med inhalationssteroider, men de foreliggende undersøgelser er ikke primært designet med dette for øje.

 

Ved daglige symptomer på trods af optimal behandling med inhalationssteroid vælges primært mellem langtidsvirkende beta-2-agonister og montelukast, mens antikolinergika og teofyllin indtil videre må betragtes som 3. valgspræparater. Langtidsvirkende beta-2-agonister giver god symptomlindring og er formentlig prednisolonbesparende, men patienterne må advares om risikoen for alvorlige astmasymptomer.

 

Der er et påtrængende behov for diskussion af, hvilken betydning den nye information om risici ved langtidsvirkende beta-2-agonister skal få for såvel GINA guidelines (18) som de danske rutiner for behandling af astma.

Referencer

  1. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM et al. Metaanalysis: Effect of Long-Acting β-Agonists on Severe Asthma Exacerbations and Asthma-related Deaths. Ann Intern Med 2006;144:904-12.
  2. Byrne PM, Ädelroth E. β 2 Dejá Vu. Chest 2006;129:3-5.
  3. Martinez FD. Safety of long-acting beta-agonists--an urgent need to clear the air. N Engl J Med. 2005;353:2637-9.
  4. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER et al. The salmeterol multicenter asthma research trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129:15-26.
  5. Institut for Rationel Farmakoterapi. SMART-studiet: Øger langtidsvirkende beta-2-agonister risikoen for astmarelateret død? 2006. www.irf.dk/dk/nyheder/anmeldelser_af_studier/smart_studiet.htm
  6. Mann M, Chowdhury B, Sullivan E, Nicklas R, Anthracite R, Meyer RJ. Serious asthma exacerbations in asthmatics treated with high-dose formoterol. Chest. 2003;124:70-4.
  7. MediNyt – Lægemiddelinformation i Sønderjyllands Amt. Kan Serevent være farlig? 2003. www.medinyt.sja.dk/sja/Medinyt.nsf/dba1db3ecad0bc6fc1256a6a0049cc4d/fb2dcf9f57c22ee3c1256cd7003c1639!OpenDocument.
  8. Data fra www.ordiprax.dk.
  9. Pauwels RA, Løfdahl CG, Postma DS et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N Engl J Med 1997;337:1405-11.
  10. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N et al. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481-8.
  11. Ni Chroinin M, Greenstone IR, Danish A, Magdolinos H, Masse V, Zhang X, Ducharme FM. Long-acting beta2-agonists versus placebo in addition to inhaled corticosteroids in children and adults with chronic asthma. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD005535. DOI: 10.1002/14651858.CD005535.
  12. Ram FSF, Cates CJ, Ducharme FM. Long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes as add-on therapy to inhaled corticosteroids for chronic asthma. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 1. Art. No.: CD003137. DOI: 10.1002/14651858.CD003137.pub2.
  13. Greenstone IR, Ni Chroinin MN, Masse V, Danish A, Magdalinos H, Zhang X, Ducharme FM. Combination of inhaled long-acting beta2-agonists and inhaled steroids versus higher dose of inhaled steroids in children and adults with persistent asthma. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD005533. DOI: 10.1002/14651858.CD005533.
  14. Shah L, Wilson AJ, Gibson PG, Coughlan J. Long-acting beta2-agonists versus theophylline for maintenance treatment of asthma. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3. Art. No.: CD001281. DOI: 10.1002/14651858.CD001281.
  15. Glassroth J.  The Role of Long-Acting β-Agonists in the Management of Asthma: Analysis, Meta-Analysis, and More Analysis. Ann Intern Med 2006;144:936-7.
  16. Westby M, Benson M, Gibson P. Anticholinergic agents for chronic asthma in adults. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3. Art. No.: CD003269. DOI: 10.1002/14651858.CD003269.pub2.
  17. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Anticholinergics in the treatment of children and adults with acute asthma: a systematic review with meta-analysis. Thorax 2005;60:740-6.
  18. Global Strategy for Asthma Management and Prevention NIH Publication No 02-3659, Issued January, 1995 (updated 2002) Management Segment (Chapter 7): Updated 2005 from the 2004 document. The GINA reports are available on www.ginasthma.com.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 21. juli 1006


 

Siden sidst opdateret: 12. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top