Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Langtidsbehandling med metformin nedsætter vitamin B12 hos type 2-diabetikere

Print

Langtidsbehandling med metformin nedsætter vitamin B12 hos patienter med type 2 diabetes


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

Der er tale om en placebokontrolleret undersøgelse af effekten af metformin på serum (s)-B12 niveauet hos patienter med type 2-diabetes i behandling med insulin. 390 insulinbehandlede patienter med type 2-diabetes indgik i undersøgelsen. Patienterne blev behandlet med metformin 850 mg 3 x dgl eller placebo i 4,3 år. Forandringer i s-B12, s-folat og s-homocystein blev målt.
Sammenlignet med placebo blev B12 med metformin i gennemsnit reduceret med 19 % (95 % CI -24 % til -14 %). Den absolutte risiko for B12 mangel (<150 pmol/l) ved studiets ophør var 7,2 % points højere i metformingruppen end i placebogruppen med number needed to harm (NNH) 13,8 per 4,3 år.

 

Det mener IRF

  • B12 i serum blev i denne undersøgelse som i tidligere undersøgelser nedsat ved behandling med metformin. Sandsynligheden for at udvikle B12 mangel (<150 pmol/l) var 7,2 % højere i metformingruppen end i placebogruppen. Det svarer til NNH på 13,8 på 4,3 år.
  • Det er usikkert, om B12 nedsættelsen er af klinisk betydning, men måling af B12 kan komme på tale ved langvarig behandling med metformin.

 

Baggrund

Metformin er førstevalgsbehandling til  patienter med type 2-diabetes.
Metformin kan inducere malabsorption af B12 og kan derved øge risikoen for udvikling af B12 mangel. Endvidere er det rapporteret, at behandling med metformin kan være associeret med nedsat folat koncentration. Mekanismen er endnu ikke klarlagt. Endelig kan nedsættelse af både folat og B12 resultere i øgning af koncentrationen af homocystein, som muligvis er en risikomarkør for kardiovaskulær sygdom.

 

Metode

Denne undersøgelse er en del af Hyperinsulinaemia: the Outcome of its Metabolic Effects (HOME), en randomiseret undersøgelse af effekten af metformin på metabolisme og mikro- og makrovaskulær sygdom ved type 2-diabetes. Undersøgelsen omfattede 390 patienter i alderen 30-80 år med type 2-diabetes i behandling med insulin. Det er en hollandsk multicenterundersøgelse.
Patienterne blev randomiseret til behandling med metformin 850 mg 3 x dgl eller placebo.
Undersøgelsen bestod af 3 faser: en 12 ugers pre-randomiserings fase, hvor patienterne kun blev behandlet med insulin, en 16 ugers fase, hvor patienterne ud over insulin fik placebo eller metformin og en behandlingsfase på 4 år. 
Alle patienter fik ved starten og efter 10 og 52 måneder rådgivning om diæt. Der blev taget blodprøver efter 4,17,30,43 og 52 måneder. Koncentrationen af B12, folat og homocystein i serum blev målt.
Undersøgelsen blev sponsoreret af Altana, Lifescan, Merck Santé, Merck Sharp & Dohme og Novo Nordisk. Sponsorerne spillede ingen rolle ved design, dataindsamling og analyse af data.

 

Resultater

390 patienter indgik i undersøgelsen. 196 blev randomiseret til behandling med metformin, 194 fik placebo. Af de 390 patienter fik 277 (72 %) fortsat metformin eller placebo ved undersøgelsens afslutning. 46 patienter (30 metformin, 16 placebo) afbrød undersøgelsen pga. bivirkninger. 2 patienter (metformin) kom ikke til opfølgning efter 33 og 26 mdr. Ved den sidste undersøgelse tog man blødprøver fra 256 patienter (127 metformin, 129 placebo).

 

Tabel 1. Ændringer i B12, folat og homocystein efter 52 mdr.

 

Placebo

Ændring %

Metformin

Ændring %

B12

+0,2   pmol/l

   0

-89,8 pmol/l

-19

Folat

+1,01 mmol/l

+ 8

+0,21 mmol/l

+ 3

Homocystein

+1,60 μmol/l

+20

+3,26 μmol/l

+26

 

Sammenlignet med placebo var ændringerne på metformin:

  • B12 blev nedsat med 19 % (95 % sikkerhedsgrænser -24 % til -14 %, p<0,001).
  • Folat blev nedsat med 5 % (-10 % til -0,4 %, p=0,033).
  • Homocystein blev øget med 5 % (-1 % til +11 %, p=0,091) dvs. ikke signifikant.

 

Effekten af metformin på koncentrationen af B12, folat og homocystein blev reanalyseret efter justering for alder, tidligere metforminbehandling, varighed af diabetes, køn, insulindosis og rygning. Ingen af disse variable ændrede resultatet for B12 og homocystein, men havde effekt for folat. Efter justering for BMI og rygning var der ingen effekt af metformin på folat koncentration sammenlignet med placebo.

 

Ved starten af undersøgelsen havde 3 patienter i metformingruppen og 4 i placebogruppen B12 mangel (B12<150 pmol/l), mens 14 patienter i hver gruppe havde lavt B12 (150-220 pmol/l).
Ved undersøgelsens slutning havde 19 (9,9 %) patienter i metformingruppen og 5 (2,7 %) i placebogruppen B12 mangel mens 35 (12,2 %) i metformingruppen og 13 (7,0 %) i placebogruppen havde lavt B12.
Risikoen for B12 mangel var 7,2 % points højere i metformingruppen end i placebogruppen. Det svarer til NNH på 13,8 per 4,3 år.
Hazard ratio for udvikling af B12 mangel på metformin var 5,5 (95 % CI 1,6 til 19,1, p=0,01), og hazard ratio for lavt B12 var 3,0 (1,3 til 6,6, p=0,007).

 

Effekten af metformin på nedsættelse af B12 øgedes med behandlingstiden.
BMI og rygning var stærke inverse determinanter på folat koncentration.
Der var ingen relation mellem tid og folat koncentration.
B12 og folat niveau var stærke determinanter for homocystein koncentration.
Der var ingen signifikant interaktion mellem behandling og tid for homocystein.

 

Per protokol analyse af data for patienter, som blev i undersøgelsen til sidste kontrol gav samme resultat som intention to treat analyser.

 

Diskussion

  • Fundet af nedsættelse af B12 ved metforminbehandling er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser. Det nye er, at nedsættelsen øges med behandlingstiden.
  • En lille men signifikant nedsættelse af folat koncentration fandtes i metformingruppen, men reduktionen var ikke signifikant efter justering for BMI og rygning.
  • Nedsættelsen af B12 var associeret med en ikke signifikant øgning af homocystein. Yderligere analyser viste, at koncentrationen af homocystein blev øget hos de patienter, hvor B12 koncentrationen blev nedsat til under 150 pmol/l.

 

Der er ikke konsensus om asymptomatisk B12 mangel skal behandles, men symptomer på B12 mangel kan være svære at diagnostisere og kan være irreversible.
I undersøgelsen målte man kun B12. Måling af holotranscobalamin eller metylmalonat ville være mere præcise indikatorer for B12 status.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. de Jager J, Kooy A, Lehert P et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ. 2010;340:c2181.

 


Institut for Rationel Farmakoterapi, 6. juli 2010.

 

 

Studieanmeldelsen har været forelagt Dansk Endokrinologisk Selskab, som ikke havde kommentarer til anmeldelsen


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top