Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Kolesterolsænkende behandling - et nyt behandlingsprincip?

Print

Kolesterolsænkende behandling - et nyt behandlingsprincip?


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Det viser studiet


Kontrolleret ublindet studie omfattende 363 højrisikopatienter med erkendt eller stor risiko for iskæmisk hjertesygdom i optimal statinbehandling.
Sammenligning af effekten af et depot-niacin (nikotinsyre) præparat med ezetimibe som supplerende behandling til statin over en periode på 14 måneder.
Primært effektmål var forskellen i intima-media tykkelsen i carotis communis mellem de 2 behandlingsgrupper efter 14 måneder. 
På trods af en større LDL-kolesterol reduktion blandt de ezetimibebehandlede fandtes en signifikant reduktion af det primære effektmål til fordel for niacin, hvilket førte til at studiet blev standset før tid. Med forbehold for få data fandtes blandt niacinbehandlede færre alvorlige kliniske endepunkter.

 

Det mener IRF

  • Statinbehandling er fortsat langt den bedst dokumenterede lipidmodificerende behandling med henblik på sekundærprofylakse efter kardiovaskulære iskæmiske hændelser og diabetes, og med henblik på primærprofylakse hos udvalgte højrisikopatienter.
  • Der savnes fortsat kliniske data, der berettiger anvendelse af ezetimibe.
  • Niacin som depotpræparat findes i Danmark registreret under navnet Tredaptive på indikationerne dyslipidæmi især kombineret hyperkolesterolæmi og primær hyperkolesterolæmi.
  • Niacin synes at have en gunstig effekt på udvikling af arteriosklerose måske på grund af en HDL-øgende effekt som supplement til statinernes LDL-kolesterolsænkende effekt.
  • Stillingtagen til anvendelse af niacin i daglig klinisk praksis må afhænge af resultaterne af større igangværende kliniske studier.


Baggrund

Kolesterolsænkende behandling med statiner er en af hjørnestenene i forebyggelsen af kardiovaskulær sygdom, især anvendt sekundærprofylaktisk, dvs. anvendt til personer,der har haft kardiovaskulære hændelser med henblik på at forebygge nye hændelser (1).
Især er behandling med simvastatin og atorvastatin dokumenteret, hvor behandlingsmålene totalkolestarol < 4,5 mmol/l og og LDL-kolesterol < 2-2,5 mmol/l søges opnået. Uanset disse mål nås, og især hvis de ikke nås, overvejes det om mere potente statiner eller supplement med andre lægemidler, der kan påvirke kolesterol, yderligere kan reducere den kardiovaskulære morbiditet og mortalitet. De få kliniske studier, som omfatter rosuvastatin, har kun vist effekt anvendt primærprofylaktisk ud over effekten på surrogatparametre i lighed med de øvrige statiner., mens der indtil videre ikke foreligger dokumentation for en gunstig klinisk effekt af ezetimibe, ud over at det sænker LDL-kolesterol endog særdeles meget, når det gives supplerende til simvastatin (2).
Nærværende studie har til formål at sammenligne effekten af ezetimibe med niacin (B3-vitamin, nikotinsyre), anvendt som supplement til statinbehandling, målt ved intima-media tykkelsen i carotis communis over en periode på 14 måneder (3).

 

Metode

Studiet foregik på 2 amerikanske hospitaler, hvor 363 patienter, der gennem de sidste 5-6 år havde været statinbehandlet, blev randomiseret blindet til supplerende behandling med enten ezetimibe eller niacin i et ublindet design, dvs. patient og behandler kendte til behandlingen. Doserne var ezetimibe 10 mg pr døgn eller niacin i en depotudgave op til 2 g pr døgn.
Patienterne var karakteriseret ved at have koronar eller anden vaskulær sygdom (77 %), have høj risiko for koronar hjertesygdom f.eks. diabetikere (10 %) eller være raske, men med høj risiko for koronar hjertesygdom (13 %). Primært endepunkt var forskellen mellem de to grupper i intima-media tykkelsen i carotis communis efter 14 måneders behandling.

Sekundære endepunkter var:

  • Ændringer i lipid-værdierne.
  • Kombineret endepunkt bestående af 4 alvorlige kardiovaskulære endepunkter
    • Myokardieinfarkt
    • Revaskulariserende behandling
    • Indlæggelse for akut myokardiesyndrom
    • Død af koronar hjertesygdom
  • Seponering af aktivt lægemiddel pga. bivirkninger
  • Livsskvalitet.

Endepunkterne blev registreret af 2 medlemmer af databehandlingskomiéen, der skulle være enige. De var blindet for den behandling, der var givet patienterne.
Der var præspecificeret en blindet interimsanalyse, der blev udført efter data forelå for 180 patienter og udført af en uafhængig rådgivende komité blindet for patienternes behandling. Den stoppede studiet efter de fandt, at der var forskel mellem de 2 grupper vurderet på primært effektmål efter 8 og 14 måneder, således at endelige data efter 14 måneder kun forelå for 208 patienterne. Udslagsgivende var en tilsyneladende paradoks virkning i den ene gruppe på intima-mediatykkelsen, således at den blev forøget. Det viste sig at være i gruppen af ezetimibebehandlede. Der er omfattende gjort rede for den ultralydsbaserede måling af tykkelsen af intima-media i carotis communis med målingens metode, sikkerhed og reproducerbarhed.

 

Data efter 14 måneder foreligger for 208 af de 363 patienter, som startede undersøgelsen, 80 % mænd, mediant 65 år og for 95 % vedkommende i simva- eller atorvastatinbehandling. De var inden randomisering velbehandlede på statin med totalkolesterol på 3,8 mmol/l, LDL-kolesterol på 2,1 mmol/l samt et HDL-kolesterol på 1,1 mmol/l.
På det primære effektmål fandtes, at den mediane intima-mediatykkelse i carotis communis blev signifikant formindsket både efter 8 og 14 måneder hos niacinbehandlede, og forskellen mellem niacin- og ezetimibebehandlede var statistisk signifikant (p< 0,003). Den samme reduktion fandtes for den maksimale tykkelse (p<0,005).

 

Tabel 1. Ændring af intima-media efter 14 måneder.

  Ezetimibe Niacin
Middel tykkelse (mm) -0,0007±0,0035 -0,0142±0,0041
P værdi, ændring fra baseline 0,84 0,001
Maksimal tykkelse -0,0009±0,0039 -0,0181±0,0050
P værdi, ændring fra baseline 0,81 <0,001

 

 

Intimatykkelsen var i forhold til udgangsværdierne signifikant reduceret efter både 8 og 14 måneder under niacinbehandlingen, mens den forblev uændret under ezetimibebehandling.

LDL-kolesterol var efter 14 måneder faldet med mediant 0,5 (±0,5) mmol/l i ezetimibegruppen og 0,3 (±0,6) mmol/l i niacingruppen (p<0,01). For HDL sås en median reduktion på 0,1 (± 0,01) mmol/l i ezetimibegruppen over for en stigning på 0,2 (±0,2) mmol/l i niacingruppen (p=0,01).

 

Intimatykkelsen var i forhold til udgangsværdierne signifikant reduceret efter både 8 og 14 måneder under niacinbehandlingen, mens den forblev uændret under ezetimibebehandling.
LDL-kolesterol var efter 14 måneder faldet med mediant 0,5 (±0,5) mmol/l i ezetimibegruppen og 0,3 (±0,6) mmol/l i niacingruppen (p<0,01). For HDL sås en median reduktion på 0,1 (± 0,01) mmol/l i ezetimibegruppen over for en stigning på 0,2 (±0,2) mmol/l i niacingruppen (p=0,01).

 

 

Tabel 2. Ændring af serum lipider efter 14 måneder

  Ezetimibe (mmol/l) Niacin (mmol/l)
LDL kolesterol -0,50±0,5 -0,3±0,6
HDL kolesterol -0,1±0,01 +0,2±0,2

 

På det kombinerede kardiovaskulære endepunkt fandtes 9 (5 %) hændelser i ezetimibegruppen og 2 (1%) i niacingruppen. Absolut forskel 4 %, gennemsnitlig number needed to treat (NNT) 25 (95% konfidensinterval (CI): 13-336).
Ved afslutningen af studiet havde 44 af 363 patienter forladt studiet 16 (9 %) (heraf 7 døde) i ezetimibegruppen og 28 (15%) (heraf 1 død) i niacingruppen. Specielt i niacingruppen udgik patienter pga. bivirkninger, hyppigst flushing.
I en post-hoc analyse er fundet en signifikant invers sammenhæng mellem faldet i LDL-koncentratonen under ezetimibebehandling og ændringerne i carotis media-intimatykkelsen. Der fandtes en paradoks øgning af media-intimatykkelsen hos patienter med stor reduktion af LDL kolesterol hos ezetimibebehandlede.
Der var ikke signifikant forskel mellem de to grupper hvad angår livskvalitet ved baseline og efter 14 måneder.

Diskussion

Studiet er interessant i bestræbelserne på yderligere forebyggelse af hjerte-karsygdom ud over den, der kan opnås, med hvad der må opfattes som optimal statinbehandling. I dette lille studie, omfattende højrisikopatienter, medførte niacin en reduktion i carotis intima-media tykkelsen og reducerede yderligere kardiovaskulære endepunkter sammenlignet med ezetimibe på trods af en mere udtalt LDL-kolesterolsænkende af sidstnævnte.

 

Problemerne med studiet er, at det er

  • ublindet for behandler og patient,
  • Den undersøgte population udgøres af patienter, der allerede har nået de optimale mål for LDL-reduktion alene på simva- og atorvastatin, og repræsentere dermed ikke de patienter, som vi i daglig klinisk praksis har svært ved at behandle tilstrækkeligt.
  • Studiet omfatter få patienter, og da det er standset før tid er der forholdsvis få data efter de 14 måneder studiet var protokolleret til at vare. Mere end 40 % af patienterne opnåede ikke 14 måneder behandling. Data efter 8 måneder kunne være rapporteret.
  • Det primære endepunkt er en surrogatparameter, hvis værdi som markør for risikoen for kardiovaskulære hændelser ikke synes helt fastslået (4). Der er dog omfattende gjort rede for målingerne, der synes at være uhyre præcise og reproducerbare.
  • Der foreligger forholdsvis få kliniske data og med ovenstående forbehold ligger de tæt op af tidligere studier med ezetimibe, hvor der heller ikke fandtes en hæmmende effekt på progressionen af arteriosklerotiske forandringer i carotis eller kardiovaskulære hændelser (2,5,6).

Niacins tilsyneladende gunstige effekt menes at skyldes en lille HDL-stigende effekt, men formentlig også påvirkning af andre gunstige lipoproteriner (7). Det er interessant set i lyset af tidligere studier af farmakologisk HDL-stigende behandling, der er faldet negativt ud (8).
Studiet er også interessant fordi det puster til diskussionen om den generelle sammenhæng mellem LDL-kolesterol reduktion og den reducerede risiko for kardiovaskulær sygdom i det mindste når der er tale om andre lipidsænkende lægemidler end statinerne. Ezetimibe synes, ud over en hensigtsmæssig absorptionshæmmende effekt af kolesterol fra tarmkanalen, at have uhensigtsmæssige biologiske effekter, der muligvis kan fremme aterosklerose (9 m.fl.).
IRF mener, at statinbehandling er helt central i forebyggelse af yderligere sygdom og død hos patienter med tidligere iskæmiske hændelser og hos diabetikere.
Det er vanskeligt at finde plads til ezetimibe i denne forebyggelse, mens nye undersøgelser må vise om yderligere LDL-kolesterolsænkende behandling og evt. HDL-stigende behandling kan forstærke gevinsten ved statinbehandling.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Referencer 

  1. Baigent C, Keech A, Kearney PM et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90.056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78. [Errata, Lancet 2005;366:1358, 2008;371:2084].
  2. J J P Kastelein, F Akdim, E S G Stroes et al. Simvastatin with og without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia. (ENHANCE – Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression.) N Engl J Med 2008;358:1431-43.
  3. Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ et al. Extented-release niacin or ezetimibe and carotid intima-media thickness. N Engl J Med 2009;361
  4. Blumenthal RS, Michos ED. The HALTS trial – halting atherosclerosis or halted too early? N Engl J Med 2009;361
  5. Kastelein JJP, Akdim F, Stroes ESG et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl. J Med 2008;358:1431-43. [Erratum N Engl J Med 2008;358:1977
  6. Rossebø AB Pedersen TR, Boman K et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl. J Med 2008;359:1343-56.
  7. Executive summary of the Third Report of the  National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult treatment panel III) JAMA 2001;285:2486-97.
  8. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk of coronary events. N Engl J Med 2007;357:2109-22
  9. Field FJ, Watt K, mathur SN. Ezetimibe interferes with cholesterol trafficking from the plasma membrane to the endoplasmic reticulum in CaCo-2cells. J Lipid res 2007;48:1735-45

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top