Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Ivabradin nedsætter hjertefrekvensen ved kronisk hjertesvigt

Print

Ivabradin nedsætter hjertefrekvensen ved kronisk hjertesvigt


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


SHIFT

2 undersøgelser belyser problematikken.

1. studie

SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) (1) var en multinational, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse af 6.505 personer med kronisk hjertesvigt med venstre ventrikel ejection fraction (LVEF) ≤35 % og sinusrytme med ≥70 slag i minuttet (bpm), som havde været indlagt med hjertesvigt indenfor 12 måneder inden randomisering. Alle fik behandling for hjertesvigt ifølge guidelines.
3.264 personer blev behandlet med placebo og 3.241 med ivabradin (Procoralan), som blev titreret i dosis i løbet af 28 dage. Deltagerne blev inddelt efter kvintiler i hjertefrekvensen.
Formålet med undersøgelsen var at undersøge, om hjertefrekvensen er en risikofaktor ved hjertesvigt.
Det primære endepunkt var sammensat af kardiovaskulær død og indlæggelse for forværring af hjertesvigt.
For hver 5 bpm øgning af hjertefrekvensen steg risikoen for det primære endepunkt med 16 %.


2. studie

Det er fundet, at patienter med koronar hjertesygdom og hjertesvigt med hjerterytme ≥70 bpm var associeret med 34 % øget risiko for kardiovaskulær død og 53 % øget risiko for indlæggelse for hjertesvigt sammenlignet med patienter med <70 bpm (2). I denne undersøgelse af patienter i patientmateriale i SHIFT (3) har man vurderet effekten af ivabradin på kardiovaskulært udfald, og symptomer.
Den gennemsnitlige opfølgningstid var 22,9 måneder.
24 % af patienterne i ivabradin-gruppen mod 29 % af patienterne i placebo-gruppen nåede det primære endepunkt (HR 0,82, 95 % CI 0,75 til 0,90, p<0,0001). Forskellen skyldtes indlæggelse for hjertesvigt

 

Det mener IRF

  • Behandling af kronisk hjerteinsufficiens er:
    1) diuretika efter behov
    2) ACE-hæmmer/Angiotensin II-receptorantagonister 
    3) β-blokkerne carvedilol, metoprolol eller bisoprolol
    4) I NYHA klasse III og IV spironolakton/eplerenon
          Medicinen gives i evidensbaserede måldoser.
  • Ivabradin havde i SHIFT undersøgelserne ikke effekt på den samlede mortalitet eller på kardiovaskulær mortalitet. Det er uafklaret, om ivabradin giver særlige fordele for patienter i optimal behandling for hjertesvigt, selv om død pga. hjertesvigt blev nedsat.
  • SHIFT undersøgelserne skulle vise effekten af ivabradin som tillæg til behandling af hjertesvigt, men ikke alle deltagere var i optimal behandling. 9 % fik ikke ACE-hæmmer/Angiotensin II-receptorantagonister, 11 % ikke β-blokker og 49 % fik β-blokker i halv dosis.
  • Det er ikke kendt, om ivabradin kan erstatte β-blokker ved behandling af hjertesvigt. Ivabradin kan overvejes til patienter med hjertesvigt, som er intolerante for behandling med evidensbaserede måldoser af sædvanlig medicin.

 

Baggrund

Hjertefrekvens i hvile er en stærk prædiktor for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet. Jo langsommere hjertet slår, jo lavere er hyppigheden af kardiovaskulære komplikationer. Det er tidligere vist, at reduktion af hjertefrekvensen kan forbedre hjertets kontraktilitet (4). Det tyder på, at reduktion af hjertefrekvensen i sig selv kan forbedre det kardiovaskulære udfald ved hjertesvigt (5). Denne hypotese er testet i SHIFT undersøgelsen.
Ivabradin virker ved selektivt og specifikt at hæmme den kardiale pacemaker ionkanalstrøm If i sinusknuden, og dermed sænke hjertefrekvensen.

 

Metode

3.264 personer med LVEF ≤35 % og sinusrytme med ≥70 slag i minuttet, som havde været indlagt med hjertesvigt indenfor 12 måneder inden randomisering blev ud over basisbehandling mod hjertesvigt behandlet med placebo, og 3.241 lignende personer blev behandlet med ivabradin, som i løbet af 28 dage blev titreret til 7,5, 5 eller 2,5 mg 2 gange dgl.
Eksklusionskriterier var myokardieinfarkt inden for 2 måneder, atrieflimren og symptomatisk hypotension.
Medicin, som ikke blev accepteret var: non-dihydropyridin Ca-blokker, klasse I antiarytmika og stærke inhibitorer af cytokrom P450 3A4.
Det primære endepunkt var sammensat af kardiovaskulær død og indlæggelse for forværring af hjertesvigt.
Sekundære endepunkter var samlet død, kardiovaskulær død, død af hjertesvigt, samlet indlæggelse, indlæggelse for hjertesvigt, indlæggelse for kardiovaskulær sygdom og det sammensatte endepunkt kardiovaskulær død, indlæggelse for hjertesvigt eller for ikke letal myokardieinfarkt.
Tid til event regressionsanalyser var baseret på Cox proportional hazards modeller.
I den 1. undersøgelse blev deltagerne inddelt efter kvintiler i hjertefrekvensen: I placebo-gruppen: 70-71, 72-74, 75-79, 80-86 og ≥87 bpm. I ivabradin-gruppen: <60, 60-64, 65-69, 70-74 og ≥75 bpm.

 

Resultater

Deltagere med hurtigst hjertefrekvens var yngre og flere var rygere end deltagere med langsom hjertefrekvens. Hurtig hjertefrekvens var associeret med lavere LVEF og højere NYHA klasse end hos patienter med langsom hjertefrekvens.
Den gennemsnitlige alder var 60,4 år.
76 % af deltagerne var mænd.
Gennemsnitlig LVEF var 29,0 %.
Hjertesvigt på grundlag af iskæmisk hjertesygdom sås hos 68 %.
Patienterne var ligeligt fordelt i NYHA klasserne II, III og IV.
ACE-hæmmer/Angiotensin II-receptorantagonister blev anvendt af 91 % af patienterne og β blokker af 89 %. Ikke alle fik evidensbaseret måldosis.
Den gennemsnitlige dosis ivabradin var efter 28 dage 6,5 mg 2 x dgl. og hjerterytmen blev i gennemsnit nedsat med 15,4 bpm sammenlignet med starten. Når der blev korrigeret for ændringer i placebogruppen var nettoreduktionen 10,9 bpm.

 

I placebo-gruppen forekom det primære endepunkt hyppigst i gruppen med hurtig hjertefrekvens. Risikoen var fordoblet i den højeste gruppe (≥87 bpm) sammenlignet med den laveste gruppe. (70-71 bpm, n=461, 92 events; hazard ratio (HR) 2,34, 95 % CI 1,84 til 2,98, p<0,0001).
Lignende resultater viste sig for sekundære endepunkter.

 

Den 1. undersøgelse viste, at for hver 5 bpm øgning af hjertefrekvensen steg risikoen for det primære endepunkt med 16 %.
Patienter med hurtigst hjertefrekvens havde størst reduktion af hjertefrekvensen med ivabradin, ligesom de havde den største relative reduktion af endpoinits (hazard ratio (HR) 0,69, 95 % CI 0,58 til 0,83).

 

I ivabradin-gruppen havde gruppen med bpm <60 færrest primære og sekundære endepunkter. (<60 bpm, n=1.192, event rate 17,4 %, 95 CI 15,3 til 19,6)
HR for relativ effekt af ivabradin i forhold til placebo justeret for prognostiske faktorer og for ændring af hjertefrekvensen var 0,95 (95 % CI 0,85 til 1,06, p=0,352).

 

Konklusionen var, at patienter med hjertesvigt og sinusrytme >70 bpm havde en direkte association mellem udgangspunktet for hjertefrekvens og udfald. Risikoen blev signifikant nedsat af ivabradin.

 

Resultaterne af den 2. undersøgelse ses i Tabel 1.

 

Tabel 1. Effekt på primært og sekundære endepunkter.

 

Ivabradin n=3.241

Placebo

n=3.264

 

HR (95 % CI)

 

p værdi

Primært endepunkt

   793 (24 %)

   937 (29 %)

0,82 (0,75 til 0,090)

<0,0001

Mortalitet

           Samlet

   503 (16 %)

   552 (17 %)

0,90 (0,80 til 1,02)

  0,092

           Kardiovaskulær

   449 (14 %)

   491 (15 %)

0,91 (0,80 til 1,03)

  0,128

           Hjertesvigt

   113 (  3%)

   151 (  5 %)

0,74 (0,58 til 0,94)

  0,014

Andere endepunkter

Samlet indlæggelse

1.231 (38 %)

1.356 (42 %)

0,89 (0,82 til 0,96)

  0,003

Indlæggelse for hjertesvigt

   514 (16 %)

   672 (21 %)

0,74 (0,66 til 0,83)

<0,0001

Kardiovaskulær indlæggelse

   977 (30 %)

1.122 (34 %)

0,85 (0,78 til 0,92)

  0,0002

Samlet sekundært endepunkt

   825 (25 %)

   979 (30 %)

0,82 (0,74 til 0,89)

<0,0001

 

Number needed to treat (NNT) for på 1 år at forebygge 1 tilfælde af kardiovaskulær død eller indlæggelse for hjertesvigt var 26. Dette resultat blev opnået pga. øget hyppighed af indlæggelse, som fandt sted for 21 % af patienter på placebo mod 16 % på ivabradin.
Samlet død og kardiovaskulær død blev ikke påvirket, men død pga. hjertesvigt faldt signifikant.
Signifikant effekt af ivabrasdin på det primære endepunkt fandtes kun i subgruppen med baseline hjerterytme højere end medianen på 77 bpm.
Patient rapporteret global vurdering blev forbedret hos 2.118 (72 %) patienter i ivabradin-gruppen mod 2.017 (68 %) i placebogruppen.
Der var signifikant flere, 682 (21 %), som udgik af undersøgelsen på ivabradin mod 605 (19 %) på placebo (HR 1,14, 95 % CI 1,02 til 1,27, p=0,017).

 

Tabel 2. Udvalgte bivirkninger.

 

Ivabradin

Placebo

p-værdi

Samlet

2.439 (75 %)

2.423 (74 %)

  0,303

Hjertesvigt

   804 (25 %)

   937 (29 %)

  0,0005

Symptomatisk bradykardi

   150 (  5 %)

     32 (  1 %)

<0,0001

Asymptomatisk bradykardi

   184 (  9 %)

     48 (  1 %)

<0,0001

Atrieflimren

   306 (  9 %)

   251 (  8 %)

  0,012

Fosféner*

     89 (  3 %)

     17 (  1 %)

<0,0001

Sløret syn

     17 (  1 %)

       7 (<1 %)

  0,042

*Forbigående lys i begrænset synsfelt

 

Der var ikke forskel på laboratorieværdier i undersøgelsen.
Kun 49 % af patienterne nåede den evidensbaserede måldosis for β-blokker ved baseline. Dosis blev vedligeholdt i hele undersøgelsen.

 

Tabel 3. Bivirkninger, som førte til ophør i undersøgelsen.

 

Ivabradin

Placebo

p-værdi

Samlet

467 (14 %)

416 (13 %)

  0,051

Hjertesvigt

  70 (  2 %)

  82 (  3 %)

  0,367

Symptomatisk bradykardi

  20 (  1 %)

    5 (<1 %)

  0,002

Asymptomatisk bradykardi

  28 (  1 %)

    5 (<1 %)

<0,0001

Atrieflimren

135 (  4 %)

113 (  3 %)

  0,137

Fosféner*

    7 (<1 %)

    3 (<1 %)

  0,224

Sløret syn

    1 (<1 %)

    1 (<1 %)

  1,000

 

 

Diskussion

IRF har tidligere kommenteret anvendelsen af sammensatte endepunkter (6). Det primære sammensatte endepunkt i disse undersøgelser var kardiovaskulær død og indlæggelse for forværring af hjertesvigt. Betydningen af død eller indlæggelse er af helt forskellig betydning for den enkelte patient. Det sammensatte endepunkt er ikke velvalgt.

 

Kun 23 % af deltagerne fik medicin for hjertesvigt i evidensbaserede måldoser og 49 % fik β- blokker i halv dosis. Disse patienters hjertefrekvens var svarende til dem, der ikke fik β blokker. Det er derfor spørgsmålet, om de fik den maksimalt tolererede dosis.

Det er ikke klart, om SHIFT testede hypotesen, at ivabradin gav ekstra fordel for patienter med hjertesvigt i optimal behandling.

 

Flere undersøgelser har klart vist, at β-blokker har effekt på overlevelsen ved hjertesvigt. Ivabradin havde ikke effekt på den samlede mortalitet eller på den kardiovaskulære mortalitet i SHIFT.
Patienter, der fik 50 % eller mere af måldosis β-blokker, havde ikke signifikant effekt af ivabradin på det primære endepunkt, selv om der var beskeden reduktion af indlæggelser for hjertesvigt.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 14. september 2010.

 

Referencer

1. Böhm M, Swedberg K, Komajda M et al. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2010;376:886-894.
2. Fox K, Ford I, Steg PG et al. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2008;372:817-21.
3. Swedberg K, Komajda M, Böhm M et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2010;376:875-885.
4. Mulder P, Barbier S, Chagraoui A et al. Long-term heart rate reduction induced by the selective I(f) current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure. Circulation. 2004;109:1674-9.
5. McAlister FA, Wiebe N, Ezekowitz JA et al. Meta-analysis: β-Blokker Dose, Heart Reduction, and Death in Patients With Heart Failure. Ann Intern Med 2009;150:784-94.
6. http://www.irf.dk/dk/publikationer/rationel_farmakoterapi/maanedsblad/2009/sammensatte_endepunkter_%96_hvordan_fortolkes_de-.htm

 

 

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Cardiologisk Selskab som har følgende kommentar vedrørende behandling af patienter med symptomatisk systolisk hjertesvigt og SHIFT studiet.

  • Standardbehandlingen ved systolisk hjertesvigt er betablokker, ACE-i/ARB og aldosteronantogonis, og det er en specialistopgave at opnå target dosis af disse præparater.
  • En forhøjet hjertefrekvens (>70 /min) er en uafhængig og modificerbar risikofaktor for progression af hjertesvigt (afspejlet ved det primære endepunkt i SHIFT studiet som var genindlæggelse og kardiovaskulær død)
  • SHIFT studiet viste at Ivabradin oveni standardbehandling kunne reducere det primære endepunkt, hvilket især skyldes færre genindlæggelser. 
  • Ivabradin reducerede ikke all–cause mortalitet for hele gruppen eller for patienter med høj betablokker dosis, men der afventes mortalitets-analyser på subgrupper som ikke tålte betablokker i høj dosis.
  • Jo højere hjertefrekvens, jo højere risiko, og ivabradin har en særlig gunstig effekt til at forhindre progression af hjertesvigt til patienter med puls over 77 slag/min, hvor øgning af betablokker ikke har været mulig. 
  • Ivabradin kan være indiceret til symptomatiske patienter (NYHA II-IV) med LVEF <= 35 % og sikkert forhøjet hjertefrekvens i hvile efter fuld optitrering af hjertesvigtsmedicin, men den faglige diskussion af denne indikation pågår stadig.

 


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top