Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Intensiv glykæmisk kontrol ved type 2-diabetes

Print

Intensiv glykæmisk kontrol ved type 2-diabetes


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

Systematisk review med metaanalyser og sekvensanalyser af randomiserede undersøgelser.
Fjorten kliniske undersøgelser af i alt 28.614 personer med type 2-diabetes indgik i analyserne. 15.269 i intensiv kontrol og 13.345 i konventionel kontrol.
Intensiv glykæmisk kontrol påvirkede ikke den relative risiko (RR) for total eller kardiovaskulær mortalitet signifikant (RR 1,02, 95 % sikkerhedsgrænser (CI) 0,91 til 1,13 og 1,11 CI 0,92 til 1,35).
Sekvensanalyser tydede ikke på relativ risikoreduktion over 10 % for samlet mortalitet. Der var insufficiente data for kardiovaskulær mortalitet.
Risiko for ikke-letal myokardieinfarkt blev reduceret i konventionel meta-analyse (RR 0,85, CI 0,76 til 0,95), men fundet blev ikke konfirmeret ved sekvensanalyse.
Intensiv glykæmisk kontrol gav reduktion af relativ risiko for mikrovaskulær sygdom (RR 0,88, CI 0,79 til 0,97) og retinopati (RR 0,80, CI 0,67 til 0,94), men sekvensanalyser viste, at der ikke var sufficient evidens.
Effekten på nefropati var ikke statistisk signifikant (RR 0,83, CI 0,64 til 1,06).
Risikoen for svær hypoglykæmi var øget (RR 2,39, CI 1,71 til 3,34), og sekvensanalyser tydede på 30 % øgning af relativ risiko.


Det mener IRF

  • Intensiv glykæmisk kontrol ved type 2-diabetes ser i denne meta-analyse ikke ud til at nedsætter mortaliteten.
  •  Risikoen for ikke-letal myokardieinfarkt og mikrovaskulær sygdom specielt retinopati kan muligvis nedsættes ved intensiv glykæmisk kontrol, men fundet er usikkert.
  • Risiko for udvikling og forværring af nefropati nedsættes ikke ved intensiv glykæmisk kontrol.
  • Intensiv glykæmisk kontrol øger risikoen for svær hypoglykæmi.
  • Resultaterne svækkes af, at de undersøgelser, der indgik i meta-analysen, havde forskel på varigheden af type 2-diabetes, længden og arten af interventionerne, deltagernes alder og risiko for kardiovaskulær sygdom samt målet for glykæmisk kontrol.
  • Intensiv glykæmisk kontrol med HbA1c under 7 % synes ikke at føre til reduceret mortalitet men muligvis en 15 % reduktion i kardiovaskulære hændelser og mikrovaskulær sygdom især retinopati. Prisen er en væsentlig øget risiko for hypoglykæmi.

Baggrund

 

Observationelle undersøgelser har tydet på association mellem hyperglykæmi og risiko for død og makrovaskulær og mikrovaskulær sygdom hos personer med type 2-diabetes. Nyere randomiserede interventionsundersøgelser har ikke kunnet påvise reduceret mortalitet eller reduceret kardiovaskulær sygdom ved intensiv glykæmisk kontrol sammenlignet med konventionel kontrol.
Resultaterne af ACCORD undersøgelsen (2), som viste øget samlet død og øget kardiovaskulær mortalitet ved intensiv behandling, gav anledning til bekymring. På den anden side har randomiserede undersøgelser tydet på gavnlig effekt på mikrovaskulære komplikationer ved intensiv glykæmisk kontrol ved type 2 diabetes, om end undersøgelserne har givet forskellige resultater.
Definitionen af intensiv glykæmisk kontrol har varieret. I ACCORD undersøgelsen var det HbA1c under 6,0 % i andre undersøgelser var det under 6,5 %.
American Diabetes Association anbefaler nu HbA1c under 7,0 % som standard for glykæmisk kontrol, mens International Diabetes Federation anbefaler HbA1c under 6,5 %.
I Danmark anbefales nu individuelle behandlingsmål for behandling af hyperglykæmi (3).


Metode

I dette danske review har man fulgt rekommandationerne fra Cochrane Collaboration.
Der er søgt efter randomiserede, sammenlignende undersøgelser af intensiv og konventionel glykæmisk kontrol hos personer med type 2-diabetes.
Der er søgt efter undersøgelser i Cochrane Library, Medline, Embase, Science Citation Index Expanded, LILACS og CINAHL. Relevante medicinproducenter og Food and Drug Administration blev kontaktet for upublicerede, randomiserede undersøgelser. Tre undersøgelser af multimodal intervention blev ekskluderet ligesom 3 undersøgelser, som vurderede intensiv glykæmisk kontrol som led i akut intervention.
Heterogenicitet blev vurderet med I2 statistik. I2 på 0-40 % betyder ikke vigtig heterogenicitet, I2  på 30-60 % betyder moderat heterogenicitet, 50-90 % væsentlig heterogenicitet og 75-100 % betydelig heterogenicitet.
Der blev foretaget sekvensanalyser, som er meta-analysernes svar på interim analyser, som det kendes fra enkelte trials. Det vil sige, at man ”straffes” for at lave analyser undervejs således, at den samlede analyse kræver større styrke for at finde en signifikant forskel. Man havde valgt at undersøge for risikoreduktion på 10 % med risiko for type II fejl på 20 %. Det svarede til number needed to treat på 100.
Undersøgelsen blev støttet af forskellige videnskabelige organisationer, som ikke havde indflydelse på design og udførelse af undersøgelsen.

 

 

Resultater

Fjorten undersøgelser indgik i analyserne, som omfattede 28.614 personer heraf 15.269 randomiseret til intensiv glykæmisk kontrol og 13.345 til konventionel kontrol.
Antallet af deltagere i undersøgelserne varierede fra 20 til 11.140.
Fire undersøgleser omfattede langt hovedparten af deltagere: ACCORD (2), ADVANCE (4), UKPDS (5) og VADT (6), samlet 14.662 i intensiv kontrol og 12.729 i konventionel kontrol.
Behandlingsmål for glykæmisk kontrol varierede mellem undersøgelserne.
Tabel 1. Relativ risiko ved intensiv glykæmisk kontrol versus konventionel kontrol. Kardiovaskulær sygdom (CVD), myokardieinfarkt (MI). Antal deltagere i undersøgelserne (N).

  RR 95 % CI P værdi N
Samlet død 1,02   0,91 til 1,13  0,74  30 % 28.359
CVD død 1,11  0,92 til 1,35 0,27 46 % 28.359
Ikke letal MI  0,85  0,76 til 0,95   0,004 0 % 28.111
Mikrovaskulær sgd.  0,88 0,79 til 0,97  0,01 45 % 25.600
Retinopati   0,80   0,67 til 0,94 0,009 59 % 10.793
Nefropati 0,83 0,64 til 1,06 0,13 75 % 27.769
Svær hypoglykæmi 2,39 1,71 til 3,34 <0,001 73 %  27.844

 

 

Samlet død

Meta-analyse af 12 undersøgelser med 28.359 deltagere viste ingen signifikant effekt af intensiv glykæmisk kontrol.
Ved sekvensanalyse fandt man, at 10 % eller større risikoreduktion ved intensiv glykæmisk kontrol kunne afvises.

 

Kardiovaskulær død

 

Meta-analyse af de samme 12 undersøgelser viste ingen signifikant effekt af intensiv glykæmisk kontrol på kardiovaskulær død.
Sekvensanalyse var ikke i stand til at konkludere, om intensiv glykæmisk kontrol var gavnlig, skadelig eller uden effekt, idet man havde data fra 28.149 patienter og beregnede, at det ville kræve 129.468 patienter for at afgøre dette sikkert.


Ikke-letal myokardieinfarkt

 

1.237 ikke-letale myokardieinfarkter blev beskrevet i 8 undersøgelser med 28.111 deltagere. Der fandtes signifikant effekt af intensiv glykæmisk kontrol.
Sekvensanalyse viste mangel på sufficient evidens for at kunne vise sikker nytte af intensiv glykæmisk kontrol. Man havde heterogenicitetsjusteret information om kun 27.958 deltagere, mens der krævedes information om 63.446 for at kunne påvise 10 % relativ risikoreduktion.

 
Mikrovaskulære komplikationer

 

Tre undersøgelser med 25.600 deltagere gav oplysninger om kombinerede mikrovaskulære komplikationer (nefropati og retinopati). Der fandtes signifikant nytte af intensiv glykæmisk kontrol med en absolut risikoreduktion på 1 % (-0,01, CI -0,02 til 0,00), men sekvensanalyse gav ikke tilstrækkelig evidens for en 10 % relativ risikoreduktion.


Retinopati

 

Syv undersøgelser med 10.793 deltagere gav oplysninger om retinopati. Der fandtes signifikant nytte af intensiv glykæmisk kontrol, men sekvensanalyse gav ikke evidens for 10 % eller større reduktion af retinopati. 


Nefropati

 

Otte undersøgelser med 27.769 deltagere oplyste om nefropati. Definitionen af nefropati varierede mellem undersøgelserne. Der fandtes ikke statistisk signifikant effekt af intensiv glykæmisk kontrol.


Svær hypoglykæmi

 

Svær hypoglykæm blev defineret som hypoglykæmi, der krævede assistance til den syge.
 Metaanalyse viste statistisk signifikant effekt på svær hypoglykæmi (844 personer i 9 undersøgelser med 27.844 deltagere).
Sekvensanalysen viste evidens for 30 % øget risiko for svær hypoglykæmi ved intensiv glykæmisk kontrol.


Diskussion

 

Dette er den hidtil største meta-analyse, som sammenligner intensiv glykæmisk kontrol med konventionel glykæmisk kontrol. Det tyder på, at intensiv glykæmisk kontrol ikke påvirker samlet død eller CVD død, hvorimod risikoen for ikke-letal myokardieinfarkt og det sammensatte mål mikrovaskulære komplikationer og retinopati måske nedsættes, om end sekvensanalyse rejser tvivl om dette. Prisen for dette er øget risiko for svær hypoglykæmi.
Der var i undersøgelsen stor forskel på varigheden af type 2-diabetes, længden af interventionerne, deltagernes alder og risiko for kardiovaskulær sygdom samt målet for glykæmisk kontrol.
Ud over forskellene på det glykæmiske mål i undersøgelserne varierede de antidiabetiske interventioner, der blev anvendt. I de 2 store undersøgelser ACCORD og ADVANCE blev rosiglitazon anvendt i vidt omfang. Det kan ikke udelukkes, at det har haft betydning for udfaldet af meta-analysen. Måske er det på tide at se på måden hvorpå HbA1c reduceres frem for behandlingsmålet i sig selv.
Opfølgningstiden på de undersøgelser, der indgik i meta-analysen er ikke angivet.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, december 2011.


Referencer

  1. Hemmingsen B, Lund SS, Gluud C et al. Intensive glycaemic control for patients with type 2 diabetes: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis of randomised clinical trials. BMJ. 2011;343:d6898.
  2. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59.
  3. http://www.irf.dk/download/Publikationer/vejledninger/diabetesfolder.pdf
  4. The ADVANCE Collaborrative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;359:2560-72.
  5. UK Prospektive Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53.
  6. Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-39.

Anmeldelsen har været forelagt Peter Rossing, Dansk Endokrinologisk selskab, som har foreslået småændringer, som er indsat i manuskriptet.

 

Peter Rossing skrev:
Sekvensanalysen er ny og måske lidt kontroversiel, idet flere endepunkter jo er signifikante ved traditionel meta-analyse, men ikke er det efter sekvensanalysen. Forfatternes argument for at bruge det lyder ikke urimeligt, men jeg har ikke set det før i andre sammenhænge, og metode arbejderne der refereres til er primært deres egne. Det betyder bestemt ikke, at det er forkert, men om det er rigtigt eller generelt accepteret ved jeg ikke.


 


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top