Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Intensiv behandling af type 2-diabetes

Print

Intensiv behandling af type 2-diabetes


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Behandling af type 2-diabetes skal omfatte: Statin, acetylsalicylsyre og antihypertensiva samt metformin og i visse tilfælde andre antidibetika.

Man kan ikke fastsætte et præcist mål for HbA1c.

Man skal ikke stile mod HbA1c under 6,5-7 %.

 

Prævalensen af diabetes er stigende på verdensplan og de fleste mennesker med diabetes vil dø af eller blive invalideret af vaskulære komplikationer.

 

I en stor dansk undersøgelse har man fundet, at risikoen for kardiovaskulær død hos diabetikere er af samme størrelse som hos patienter, der tidligere har haft myokardieinfarkt, ligesom risikoen for at få myokardieinfarkt og apopleksi er af samme størrelse hos diabetikere som hos patienter, der tidligere har haft myokardieinfarkt (1).

 

Prospektive undersøgelser har vist association mellem HbA1c og risiko for karsygdom, og metaanalyser har fundet, at øgning af HbA1c på 1 % er associeret med en relativ øget risiko for kardiovaskulære tilfælde på 18 % og en relativt øgning af risiko for død på 12-14 % samt en øgning af risiko for mikrovaskulære komplikationer med retinopati og nyresvigt på 37 % (2)

 

Uanset, at der er en sammenhæng mellem høj surrogatparameter (HbA1c) og risikoen for hjerte-karsygdom, er det ikke indlysende, at en reduktion i denne værdi medfører en tilsvarende reduktion i risikoen for hjerte-karsygdom. Det forudsætter dokumentation i form af randomiserede kliniske undersøgelser.

 

I DSAM’s vejledning vedrørende type 2 diabetes (3) er angivet, at en optimal værdi for HbA1c er < 6,1 %, men der gøres samtidig opmærksom på, at der ikke i klinisk kontrollerede undersøgelser er evidens for den deraf følgende forebyggelse af hjerte-karsygdom, og i stedet foreslås et mere realistisk mål (< 6,5 %). Det slås samtidig fast, at jo lavere værdi af HbA1c (og de øvrige risikofaktorer) jo mindre er risikoen for komplikationer under anvendelse af såvel non-farmakologisk som farmakologisk behandling.

 

Hvis man skal tro på, at en farmakologisk behandling har den ønskede kliniske effekt, må det bero på klinisk kontrollerede undersøgelser, hvor der påvises reduktion i HbA1c og en dertil svarende reduktion i kardiovaskulær morbiditet og mortalitet under anvendelse af hver enkelt relevant lægemiddelgruppe for sig og evt. kombinationer heraf

 

Hidtidige anbefalinger bygger på en undersøgelse, hvor HbA1c blev reduceret fra 8 til 7 %, hvor der dog ikke blev fundet reduktion i kardiovaskulære tilfælde, bortset fra hos en subgruppe af metforminbehandlede, overvægtige patienter (4).

 

Der er kommet nye undersøgelser, der belyser værdien af intensiv behandling med bl.a. lav HbA1c som mål.

 

Steno-2-undersøgelsen

Steno-2-undersøgelsen (5) var en ikke-blindet parallel undersøgelse, som omfattede 160 patienter med type 2-diabetes med mikroalbuminuri. Patienterne blev randomiseret til enten konventionel behandling overvejende hos egen læge eller til intensiv behandling på diabetescenter. Der var i løbet af undersøgelsen ingen forskel i indtag af perorale antidiabetika, insulin og antihypertensiva. Den intensivt behandlede gruppe havde signifikant større indtag af ACE-hæmmere/AT-II-antagonister, statiner og acetylsalicylsyre. Mål for HbA1c var < 6,5 %. , men kun 17 % i den intensivt behandlede gruppe mod 2 % i den konventionelt behandlede gruppe nåede dette mål.  HbA1c blev reduceret fra mediant 8,4 % til 7,9 % i den intensivt behandlede gruppe og forblev uændret (8,8 % til 9,0 %) i den konventionelt behandlede gruppe.

 

Undersøgelsen løb over 7,8 år. Efter denne undersøgelse var der ikke forskel i samlet mortalitet, men en betydelig reduktion i kardiovaskulære tilfælde (20 % absolut risikoreduktion). Der fandtes desuden en betydelig reduktion i mikrovaskulære komplikationer (nefropati, retinopati og autonom neuropati).

 

Patienterne blev herefter fulgt i 5,5 år i en opfølgende observationsundersøgelse, hvor patienterne alle forsøgtes behandlet intensivt efter gældende rekommandationer (6).  HbA1c var ved opfølgningen 7,7 % i den intensivt og 8,0 % i den konventionelt behandlede gruppe.

 

24 patienter i den intensivt behandlede gruppe døde mod 40 i den konventionelt behandlede gruppe.

 

Hazard ratio var 0,54 med 95 % sikkerhedsgrænser 0,32 til 0,89, p=0,02.

 

Den gennemsnitlige levetidsforlængelse i den intensivt behandlede gruppe var 10,6 måneder.

 

Også for kardiovaskulær død og kardiovaskulære tilfælde fandtes signifikant færre tilfælde i den oprindeligt intensivt behandlede gruppe.

 

Det var påfaldende, at forskellen i mortalitet først viste sig efter så mange år.

 

Her fandtes ligeledes en signifikant reduktion i risikoen for progression til terminal nefropati og i risikoen for behandlingskrævende retinopati.

 

Der var forskel på den glykæmiske behandling i de 2 grupper. I den intensivt behandlede gruppe fik 66 % metformin versus 37 % i den anden gruppe. 40 % fik sulfonulurinstof versus 16 %. Den fysiske aktivitet var størst i den intensivt behandlede gruppe.

 

Uanset at målet for HbA1c var < 6,5 %, var det altså kun et mindretal, der nåede dette, og undersøgelsen giver ikke svaret på hvilke dele af den intensive behandling, der havde betydning for reduktion i såvel makro- som mikrovaskulære komplikationer.

 

ACCORD undersøgelsen

I ACCORD undersøgelsen (7) blev 5.128 patienter randomiseret til intensiv behandling og 5.123 patienter til standardbehandling. Undersøgelsen blev afbrudt før tiden pga. øget mortalitet i den intensivt behandlede gruppe. Ganske vist fandtes et signifikant nedsat antal ikke-letale myokardieinfarkter i den intensivt behandlede gruppe, men både samlet død og kardiovaskulær død var signifikant øget.

  • Efter 1 år var HbA1c 6,4 % i den intensivt behandlede gruppe mod 7,5 % blandt de standardbehandlede.
  • 92 % af patienterne i den intensivt behandlede gruppe blev behandlet med glitazon mod 58 % i standardgruppen.
  • Statin blev anvendt hos 88 % og acetylsalicylsyre hos 76 % i begge grupper.
  • Insulin blev anvendt hos 77 % og 55 % i de to grupper.
  • Der var betydelig vægtøgning på 3,5 kg mod 0,4 kg i standardgruppen. Næsten 30 % af patienterne i den intensive gruppe tog mere end 10 kg på i vægt.
  • De intensivt behandlede patienter opnåede et hurtigt fald i HbA1c. Det gennemsnitlige HbA1c blev i løbet af 4 måneder nedsat med 1,4 %.
  • Svær hypoglykæmi forekom hos 10,5 % versus 3,5 %.

 

ADVANCE undersøgelsen

ADVANCE undersøgelsen (8) var af samme størrelse som ACCORD. 5.571 patienter blev randomiseret til intensiv behandling og 5.569 til standardbehandling.

 

Der var ikke forskel på samlet død, kardiovaskulær død og kardiovaskulære tilfælde i de 2 grupper, men der blev påvist en nedsættelse af ny eller forværret nefropati på 21 % i den intensivt behandlede gruppe. Der var ikke forskel i retinopati.

  • Efter 5 år var HbA1c 6,5 % i den intensivt behandlede gruppe og 7,3 % i den standardbehandlede gruppe
  • Ændringen i HbA1c skete mere gradvist end i ACCORD. Efter 6 måneder var HbA1c i den intensive gruppe nedsat med 0,5 % og efter 12 måneder med 0,6 %.
  • Glitazoner blev anvendt hos 16,8 henholdsvis 10,9 % af patienterne.
  • Statin blev anvendt hos 46 % og 48 % af patienterne og acetylsalicylsyre hos 57 % og 55 %.
  • Insulin blev anvendt hos 40,5 % og 24,1 % i de to grupper.
  • Der var beskeden vægtøgning af de intensivt behandlede på 0,7 kg.
  • Svær hypoglykæmi forekom hos 2,7 % versus 1,5 %.

 

Når det gælder makrovaskulære komplikationer synes der ikke, at være evidens for et mål for HbA1c på mindre end ca. 7 %, endog synes der at kunne være tale om en øget risiko for kardiovaskulære komplikationer inklusiv død ved lavere værdier. Det er ikke muligt, at udtale sig om, hvilke dele af den polyfarmaceutiske behandling, der er vigtigst, men meget tyder på – som også anført af Gæde et al. – at det i høj grad nok er den lipidsænkende og den antihypertensive behandling og formentlig også behandling med acetylsalicylsyre, der er vigtigst (6).

 

Det synes nødvendigt med yderligere studier, der må vise:

  • Om antiglykæmisk behandling først har effekt over betydelig flere år end ved indsats over for de øvrige risikofaktorer.
  • Om der er en nedre grænse for den optimale værdi af HbA1c, og er den i givet fald afhængig af de samlede risikofaktorer
  • Hvilke af de blodsukkerregulerende lægemidler, der hver for sig eller kombineret også har en klinisk betydende effekt, sammenholdt med evt. bivirkninger.
  • Betydningen af evt. øget risiko for hypoglykæmi ved intensiv antiglykæmisk behandling

Indtil denne viden foreligger, synes det hensigtsmæssigt at dæmpe ambitionerne for optimal HbA1c til en værdi på ca 6½ -7 %. Intensiv behandling er således fortsat påkrævet især med anvendelse af statiner, antihypertensiva, acetylsalicylsyre og i mange tilfælde også metformin for at forebygge makrovaskulære og især mikrovaskulære komplikationer, men valget af og sammensætningen af antidiabetika skal muligvis sammenholdes med patientens risikoprofil.

 

De nye antidiabetika glitazoner og inkretiners plads i behandlingen er ikke fastlagt, men det er påfaldende, at i ACCORD-studiet blev glitazoner  anvendt hos 92 % i den intensivt behandlede gruppe, hvor der som anført blev fundet øget mortalitet. 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Referencer

  1. Schramm TK, Gislason GH, Køber L et al. Diabetes Patients Requiring Glucose-Lowering Therapy and Nondiabetics With a Prior Myocardial Infarction Carry the Same Cardiovascular Risk. A Population Study of 3.3 Million People. Circulation. 2008;117:1945-54.
  2. Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G et al. Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2004;141:421-31.
  3. DSAM. Type-2 diabetes i almen praksis, en evidensbaseret vejledning. 2004
  4. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group [see comments] [published erratum appears in Lancet 1998 Nov 7;352:1557]. Lancet 1998; 352: 854-65.
  5. Gæde P, Vedel P, Larsen N et al. Multifactoriel intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383-93
  6. Gæde P, Lund-Andersen H, Parving H-H et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-91.
  7. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.
  8. The ADVANCE Collaborrative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;359:2560-72.

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top