Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Intensiv behandling af type-2 diabetes er langtidsholdbar!

Print

Intensiv behandling af type-2 diabetes er langtidsholdbar!


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Et opfølgende observationsstudie af Steno-2-studiet, hvis interventionsdel afsluttedes i 2001, viser efter yderligere 5,5 års opfølgning, at de oprindeligt intensivt behandlet type-2-diabetikere har en reduceret totalmortalitet, kardiovaskulær mortalitet og færre kardiovaskulære hændelser.

 

IRF mener, at intensiv multifaktoriel nonfarmakologisk og farmakologisk intervention med fastsatte mål er af afgørende betydning

 

Kort om studiet

  • Steno-2 studiet viste i 2003 en markant reduktion i kardiovaskulære og mikrovaskulære risikofaktorer og i kardiovaskulære hændelser ved intensiv, især farmakologisk, behandling af højrisikopatienter med type 2-diabetes.
  • Det aktuelle studie er en observationel opfølgning 5,5 år efter afslutning af interventionsstudiet, hvor både den oprindeligt intensivt og konventionelt behandlede gruppe er forsøgt intensivt behandlet med ambitiøse behandlingsmål (1).
  • På trods af nu sammenfaldende risikofaktorer ses en reduktion i kardiovaskulære hændelser (ARR=29%), kardiovaskulær mortalitet (ARR=13%) og totalmortalitet (ARR= 20%).
  • Blandt de oprindeligt intensivt behandlede fandtes desuden en markant reduktion i udvikling af de mikrovaskulære komplikationer.

Det mener IRF

  • Type 2-diabetespatienter skal behandles intensivt såvel nonfarmakologisk som farmakologisk med sigte på at reducere kardiovaskulære risikofaktorer og i forlængelse heraf reducere de makro- og mikrovaskulære komplikationer.
  • Den farmakologiske behandling bør omfatte hypertensionsbehandling – oftest som flerstofbehandling med især anvendelse af tiazider, ACE/AT-II-antagonister og calciumblokkere, evt. betablokkere hvis der er kardiologisk indikation.
  • Yderligere er statiner og hos langt hovedparten acetylsalicylsyre indiceret.
  • Intensiv glykæmisk behandling primært med brug af metformin er indiceret.

Baggrund

Steno-2 studiet var et randomiseret åbent parallelt studie omfattende 160 patienter med type-2 diabetes med mikroalbuminuri (2). De blev randomiseret til enten konventionel behandling overvejende hos egen læge på baggrund af aktuel konsensusvejledning  fra Dansk Selskab for Intern Medicin, opdateret i 2000 (3). Den anden halvdel fik intensiv behandling på diabetescenter med henblik på at opnå definerede mål for systolisk og diastolisk blodtryk, HgbA1c, total-kolesterol og fastende triglycerider, der for en dels vedkommende var lavere end i konsensusvejledningen. Alle i intensivgruppen fik ACE-hæmmer-/AT-II-blokkerbehandling uafhængig af blodtryk.

 

Behandlingsmålene forsøgtes opnået ved livsstilsintervention i form af kostændring, let til moderat fysisk aktivitet og rygestop og derefter introduktion af farmakologisk behandling.

 

Det primære endepunkt var sammensat af død af kardiovaskulære årsager, nonletalt myokardieinfarkt, indgreb på koronarkarrene (by-pass eller PCI), ikke letal apopleksi og amputation eller indgreb på perifere arterier på grund af iskæmi. Opfølgningstiden var mediant 7,8 år.

 

Der var kun lille forskel i effekten af livsstilsintervention i form af lidt mindre kulhydrat- og fedtindtag i den intensivt behandlede gruppe. Denne gruppe havde et signifikant større indtag af ACE-hæmmere/AT-II-antagonister, statiner og acetylsalicylsyre, mens der ikke var forskel i indtag af perorale antidiabetika, insulin og antihypertensiva ud over de nævnte. 

 

Resultatet var signifikante fald i blodtryk og i de biokemiske værdier blandt de intensivt behandlede, der også i højere grad opnåede de definerede behandlingsmål for total-kolesterol og systolisk blodtryk end de konventionelt behandlede, mens dette ikke gjaldt for HgbA1C, triglycerider og diastolisk blodtryk.

 

Efter de 7,8 år fandtes en signifikant forskel i det kombinerede primære endepunkt (relativ risiko (RR)=0,47; 95 % konfidensinterval (CI)= 0,22-0,74; p=0,008). På sekundære endepunkter som nefropati, retinopati og autonom neuropati, men ikke perifer neuropati, fandtes risikoen signifikant nedsat (RR ca 0,40).

 

Der fandtes ikke forskel i mortaliteten, en af bestanddelene i det primære endepunkt.

 

Steno Diabetescenter har nu publiceret en observationel undersøgelse af de samme patienter med  opfølgningstid  mediant 5,5 år efter det randomiserede studie blev afsluttet med henblik på en vurdering af evt. forskel i total- og kardiovaskulær mortalitet (1). 

 

Metode

Opfølgende observationsstudie i fortsættelse af interventionsstudiet, der afsluttedes i 2001 bestående af 130 af de oprindelige 160 patienter, heraf havde 67 patienter gennemgået den intensive behandling. Efter interventionsstudiet havde alle patienter og deres behandlere (diabetologer) fået gennemgået principperne i den intensive behandling på baggrund af erfaringerne fra interventionsstudiet. Resultaterne er opgjort efter 5,5 års observation med registrering af tegn til mikro- og makrovaskulære komplikationer, biokemiske og kliniske data.

 

Det primære endepunkt i dette opfølgningsstudie var tid til død af enhver årsag.

 

Sekundære endepunkter var død af kardiovaskulære årsager og kombinationen af kardiovaskulære hændelser (død af kardiovaskulære årsager, ikke-letal apopleksi, ikke-letalt myokardieinfarkt, bypass-operation eller PCI, perifer arteriel revaskularisering og amputation på grund af iskæmi).

 

Tertiære endepunkter var progression i mikrovaskulære hændelser (nefropati, retinopati og neuropati)

 

Alle analyser foregik i overensstemmelse med intention to treat princippet, og tiderne til første hændelse baseredes på Kaplan-Meier analyser.

 

Opfølgningsstudiet blev finansieret af Det nationale Medicinske Forskningsråd.

 

Resultater

Risikofaktorerne, der var væsentligt reduceret blandt de intensivt behandlede efter interventionsstudiet, var uændret efter opfølgningsstudiet bortset fra det systoliske blodtryk, der var steget. Forskellen mellem de intensivt behandlede og konventionelt behandlede var derimod væsentligt formindsket, formentlig fordi de konventionelt behandlede i opfølgningstiden blev forsøgt intensivt behandlet. For alle de 93 patienter, der blev fulgt i alle de godt 13 år, fandtes ingen forskel i livsstilsændringer bortset fra en lille, men signifikant, reduktion i kulhydrat- og fedtstofindtaget blandt de intensivt behandlede.

 

I løbet af de 13 år døde 24 svarende til 30% af de intensivt behandlede mod 40 svarende til 50% af de konventionelt behandlede (RR=0,54, CI=0,32-0,89, p=0,02), absolut risikoreduktion 20%, NNT = 5; 95% CI = 5-29).  Det kan omsættes til, at den gennemsnitlige levetidsforlængelse er 10,6 måneder.

 

9 (11%) patienter døde i løbet af de 13 år af kardiovaskulære årsager blandt de intensivt behandlede mod 19 (24%) af de konventionelt behandlede (RR=0,43, 95% CI=0,19-0,94, p=0,04), absolut risikoreduktion på 13%, NNT = 8; 95% CI = 4-72).

 

Kardiovaskulære hændelser forekom blandt 60% af de konventionelt behandlede mod 31% af de intensivt behandlede (RR= 0,41 (CI= 0,25-0,67; p<0,001, absolut risikoreduktion 29%, NNT= 3; 95% CI = 2-8). Af de intensivt behandlede med kardiovaskulære hændelser forekom ca. 2 hændelser per patient mod godt 3 for hver af de konventionelt behandlede med kardiovaskulære hændelser.

 

Desuden fandtes signifikant nedsat risiko for udvikling af mikrovaskulære komplikationer blandt de oprindeligt intensivt behandlede.

 

Diskussion

Type 2 diabetes medfører en betydelig øget forekomst af kardiovaskulær sygdom. Forekomsten af koronar hjertesygdom er fordoblet i forhold til ikke-diabetikere(4,5), ca 80% dør af hjerte-karsygdom. Interventionsstudier i form af blodtryksbehandling, statinbehandling og antidiabetisk behandling med metformin har vist at kunne reducere dødeligheden.

 

I Steno-2 studiet undersøgtes i et randomiseret åbent design den samlede intervention i form af non-farmakologisk behandling og farmakologisk behandling af hypertension, hyperkolesterolæmi og hyperglykæmi med ambitiøse behandlingsmål  for blodtryk, kolesterol, triglycerider og hgbA1c. Tilsvarende var fastsat mål for fysisk aktivitet (let til moderat aktivitet mindst 30 minutter 3-5 gange per uge), rygestop og indskrænket indtagelse af fedt og specielt mættede fedtsyrer.

 

Ved afslutningen af de 7,8 års intervention fandtes en betydelig reduceret risiko for kardiovaskulær sygdom, en reduceret mortalitet - omend ikke signifikant – samt en reduceret risiko for mikrovaskulære komplikationer. Efter yderligere 5,5 års observation, hvor alle patienter er forsøgt intensivt behandlet, er risikoen for kardiovaskulære hændelser inkl. mortaliteten reduceret ganske betydeligt, men med brede konfidensintervaller.

 

Effektstørrelserne er væsentligt større end for de fleste andre interventioner og hænger dels sammen med, at det er en højrisikogruppe af type 2 diabetikere med mikroalbuminuri. Hvorvidt studiets design har betydning er vanskeligt at vurdere: Første del er et randomiseret interventionsstudie (åbent, men endepunktskomitéen var blindet for patientens behandling), anden del et observationsstudie, hvor alle patienter forsøgtes behandlet ens (intensivt). Det kan derfor undre, at der er så stor forskel på den glykæmiske behandling mellem de 2 grupper (metformin 66 vs 37%, sulfonylurinstoffer 40 vs 16% etc), ligesom der synes stor forskel i den fysiske aktivitet. Hvilke behandlingstiltag, der af størst betydning giver studiet ikke svar på, men af stor betydning er utvivlsomt, at der i disse studier er interveneret over for alle risikofaktorerne på én gang, hvoraf blodtryksbehandlingen og statinbehandlingen formentlig er de vigtigste (6,7).

 

Det har indtil nu været vanskeligt at dokumentere effekten af den glykæmiske behandling på makrovaskulære komplikationer, faktisk et det kun vist regelret for metformin (8). Et nyt studie med ambitiøst behandlingsmål for HgbA1c er standset før tid på grund af overdødelighed i den intensivt behandlede gruppe (9). Årsagen hertil er ikke afklaret, men det kunne tænkes, at det ikke er ligegyldigt hvilke(t) præparat, der anvendes til blodsukkerregulationen. I steno-2 er fx. stort set ikke anvendt glitazoner.

 

Steno-2 studiet bekræfter gældende behandlingsvejledninger i, at type-2 diabetikere skal intensivt behandles såvel non- som farmakologisk med henblik på reduktion af alle risikofaktorer. Det indebærer oftest omfattende polyfarmaci i form af flerstof antihypertensiv behandling, statinbehandling, glykæmisk behandling ofte med flere midler samt for de flestes vedkommende acetylsalicylsyre.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. Gæde P, Lund-Andersen H, Parving H-H et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-91.
  2. Gæde P, Vedel P, Larsen N et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383-93.
  3. Beck-Nielsen H, Henriksen JE, Hermansen K et al. Type 2-diabetes og det metaboliske syndrom: Diagnostik og behandling: Klaringsrapport. Ugeskr Laeger 2000;162: Suppl:S1-S36.
  4. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD et al. Diabetes, other risk factors, and 12-year cardiovascular mortality for men screened in the multiple risk factor intervention trial. Diabetes care 1993;16:434-44.
  5. Gu K, Cowie CC, Harris MI. Diabetes and decline in heart disease mortality in US adults JAMA 1999;281:1291-7.
  6. Gæde P, Pedersen O. Intensive integrated therapy of type 2 diabetes: implications for long-term prognosis: Diabetes 2004;53:Suppl 3:S39-S47.
  7. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18.686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins:a meta-analysis. Lancet 2008;371:117-25.
  8. UK Prospektive Diabetes Study (UKPDS) Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.
  9. http://public.nhlbi.nih.gov/newsroom/home/GetPressRelease.aspx?id=2551

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top