Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Insulin ved type 2-diabetes: Glukosekontrol på bekostning af vægtøgning

Print

Insulin ved type 2-diabetes: Glukosekontrol på bekostning af vægtøgning


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

  • 708 patienter med type 2-diabetes og utilstrækkelig glukosekontrol på trods af makismalt tolerabel behandling med metformin og sulfonylurea blev randomiseret til behandling med enten basal langtidsvirkende insulinanalog (Levemir-gruppen) til natten, bifasisk insulinanalog 2 gange daglig (NovoMix-gruppen) eller hurtigvirkende insulinanalog til måltiderne 3 gange daglig (NovoRapid-gruppen).
  • Ved baseline var gennemsnitlig HbA1c 8,5 %. Vægten var gennemsnitligt 86 kg, og BMI var ca. 30. 
  • Gennemsnitlig startdosis af insulinanalogen var 16 IE pr. døgn, og dosis steg gradvis til gennemsnitligt 42 IE i Levemirgruppen, 48 IE i NovoMix-gruppen og 56 IE i NovoRapid-gruppen.
  • Efter et års behandling var HbA1c i gennemsnit faldet til 7,6 % i Levemirgruppen, 7,3 % i NovoMix-gruppen og 7,2 % i NovoRapid-gruppen. Forskellen mellem Levemirgruppen og de to øvrige grupper var statistisk signifikant (P<0,001)
  • Vægten steg signifikant mest i NovoRapid-gruppen (5,7 kg), mindre i NovoMix-gruppen (4,7 kg) og mindst i Levemir-gruppen (2,6 kg).

Det mener IRF

  • HbA1c-reduktionen skete på bekostning af vægtøgning.  For hvert 1 % fald i HbA1c var i gennemsnit der 3-4 kg vægtøgning for den samlede patientgruppe sammenlignet med baseline. Den marginale vægtøgning i NovoRapid-gruppen var 5 kg pr. 1 % fald i HbA1c sammenlignet med Levemir-gruppen  og hele 10 kg sammenlignet med NovoMix-gruppen.
  • Det er svært at afgøre, hvorvidt en intensiveret insulinbehandling for at sænke HbA1c egentlig er til fordel for patienten på lang sigt.
  • 3 gangsdosering med måltidsinsulin må som hovedregel frarådes ved type 2-diabetes, idet det i dette studie gav signifikant mere vægtøgning men ikke signifikant bedre blodsukkerkontrol sammenlignet med 2-gangsdosering af mix-insulin.
  • De langtidsvirkende insulinanaloger er betydeligt dyrere end tilsvarende præparater med humant insulin.
  • IRF kan fortsat anbefale den insulindoseringsregime ved type 2-diabetes, der blev præsenteret i Rationel Farmakoterapi, august 2006 (se tekstboks 1 i studieanmeldelsen).

Baggrund

Insulin anvendes alt oftere som tillæg til tabletbehandling ved type 2-diabetes, men der er uenighed om, hvilket doseringsregime, der er mest hensigtsmæssigt. I det aktuelle studie sammenlignede man 3 forskellige doseringsregimer af insulinanaloger: basal insulinanalog til natten (Levemir) , bifasisk insulinanalog 2 gange daglig (NovoMix 30) og hurtigvirkende insulinanalog til måltiderne 3 gange daglig (NovoRapid) (1). Studiet skal fortsætte i 3 år og er ikke færdigt endnu. Her rapporteres resultater fra det første år (1).

 

Metode

Patienterne skulle have haft type 2-diabetes gennem mindst 12 måneder og have et HbA1c i intervallet 7,0–10,0 % på trods af maksimalt tolerabel behandling med metformin og et sulfonylurea-præparat. Eksklusionskriterier var blandt andet body mass index (BMI) over 40, tidligere behandling med insulin nogensinde og behandling med glitazon i de sidste 6 måneder. 

 

708 patienter blev randomiseret til behandling med enten:

  • basal insulinanalog (insulin detemir) til natten (her kaldt ”Levemir-gruppen”)
  • bifasisk insulin (insulin aspart 30 %, insulin aspart protamin 70 %) 2 gange daglig (her kaldt ”NovoMix-gruppen”), eller
  • hurtigvirkende insulinanalog (insulin aspart) til måltiderne 3 gange daglig (her kaldt ”NovoRapid-gruppen”).

Patienten fortsatte med uændret dosering af metformin og sulfonylurea. Startdosis af insulinanalogen blev udregnet ifølge en kompliceret formel og varierede meget - mellem 2 IE og 76 IE pr. dag.

 

Patienterne mødte i ambulatoriet ved uge 2, 6, 12, 24, 38 og 52 med telefonkontakter mellem hvert fremmøde. De blev opfordret til at lave 3 glukoseprofiler før hver kontakt. Patienter i Levemir- og NovoMixgrupperne målte kapillær-glukose før morgenmaden og før aftensmaden, mens patienter i NovoRapid-gruppen målte kapillær-glukose før måltider og 2 timer efter måltiderne.

 

Man stillede mod kapillær-glukose 4,0-5,5 mmol/l før måltider og 5,0-7,0 mmol/l 2 timer efter måltider. Patienter i Levemirgruppen fik råd om at supplere med en morgendosis, hvis kapillær-glukose var 4,0-5,5 mmol/l før morgenmaden men højere før aftensmaden, og natlig hypoglykæmi begrænsede mulighederne for at øge aftendosen.

 

Det primære endepunkt var HbA1c efter 1 års behandling. Sekundære endepunkter var bl.a. vægtøgning, hypoglykæmier, albumin/kreatinin-ratio og livskvalitet.

 

Hypoglykæmiepisoder blev graduerede. Man definerede grad 1 som symptomer med kapillær-glukose >= 3,1 mmol/l, grad 2 som symptomer med kapillær-glukose < 3,1 mmol/l, og grad 3 som hypoglykæmiepisoder, der krævede hjælp af en anden person.

 

Studiet var ikke blindet – både patienter og behandlere vidste, hvilken behandling patienten fik.

 

Novo Nordisk sponsorerede studiet og havde tre repræsentanter i styregruppen. Data blev udelukkende analyseret af Diabetes Trials Unit i Oxford. 3 af de 7 forfattere angav potentielle interessekonflikter, herunder modtagelse forskningsstøtte og honorarer fra Novo Nordisk.

 

Resultater

Patienterne var gennemsnitligt 62 år og 2/3 var mænd. De havde gennemsnitligt haft diabetes i 9 år. BMI var gennemsnitligt ca. 30, og taljemålet var 103 for mændene og 98 for kvinderne. Næsten alle medicinerede med både metformin og et sulfonylurea. HbA1c ved baseline var 8,5 %. Gennemsnitlig startdosis af insulinanalogen var 16 IE pr. døgn, og dosis steg gradvis til gennemsnitligt 42 IE i Levemirgruppen, 48 IE i NovoMix-gruppen og 56 IE i NovoRapid-gruppen. 1/3 af patienterne i Levemir-gruppen fik Levemir både morgen og aften.

 

De vigtigste resultater var:

  • Gennemsnitlig HbA1c ved et år var 7,6 % i Levemirgruppen, 7,3 % i NovoMix-gruppen og 7,2 % i NovoRapid-gruppen. Forskellen mellem Levemirgruppen og de to øvrige grupper var statistisk signifikant (P<0,001).
  • HbA1c faldt signifikant mindre i Levemir-gruppen -  0,8 % vs. 1,3 % i NovoMix-gruppen og 1,4 % i  NovoRapid-gruppen (P<0,001).
  • Signifikant færre patienter i Levemir-gruppen opnåede HbA1c < 6,5 % (8,1 %), mens der ikke var signifikant forskel mellem NovoMix- og NovoRapid-grupperne (henholdsvis 17,0 % og 23, 9 %).
  • Der var samlet kun 16 % af patienterne, der opnåede HbA1c < 6,5 %, og 39 % der opnåede HbA1c < 7,0 %. 
  • Der var færrest hypoglykæmitilfælde i Levemir-gruppen. Ingen hypoglykæmiepisode i nogen gruppe var dog så alvorlig, at de krævede assistance fra en anden person.
  • Vægten steg signifikant mest i NovoRapid-gruppen (5,7 kg), mindre i NovoMix-gruppen (4,7 kg) og mindst i Levemir-gruppen (2,6 kg).
  • Taljemålet steg 2,6 cm i Levemir-gruppen og 4,5 cm i de to andre grupper (P<0,001).
  • Albumin/kreatinin-ratioen faldt mest i Levemir-gruppen, men forskellen var ikke statistisk signifikant. P-kreatinin steg signifikant mindre i Levemir-gruppen end i de to andre grupper.
  • Der var ikke forskel i livskvalitet.

 

Diskussion

I studiet blev der brugt insulinanaloger. To Cochrane-reviews har konkluderet, at både hurtigvirkende og langtidsvirkende insulin-analoger er nogenlunde ligeværdige med tilsvarende formuleringer af humant insulin (2, 3). Som  tillæg til metformin opnås der samme grad af HbA1c-reduktion ved anvendelse af NPH-insulin som ved anvendelse af langtidsvirkende insulinanalog (4). Man kan derfor formode, at studiets resultater ville have været de tilsvarende, hvis man i stedet for de tre insulinanaloger havde brugt fx Insulatard, Mixtard 30/70 og Actrapid.

 

På trods af ret høje doser af insulinanalogen var der også i NovoRapid- og NovoMixgrupperne kun 1/5 af patienterne som opnåede HbA1c-målet < 6,5 %. Det er måske en svaghed i studiet, at der ikke indgik en gruppe, der fik insulin/insulinanalog doseret 4 gange daglig, som er den foretrukne dosering ved type 1-diabetes.

 

HbA1c-reduktionen skete på bekostning af vægtøgning. For hvert 1 % fald i HbA1c sås 3-4 kg vægtøgning. Den marginale vægtøgning i NovoRapid-gruppen var 5 kg pr. 1 % fald i HbA1c sammenlignet med Levemir-gruppen  og hele 10 kg sammenlignet med NovoMix-gruppen (tabel 1).

 

Tabel 1. HbA1c-reduktion og vægtøgning samt marginal vægtøgning pr. 1 % HbA1c-reduktion i de tre behandlingsgrupper   
  HbA1c-reduktion (%) Vægtøgning (kg) Vægtøgning pr. 1 % HbA1c-reduktion (kg)
Levemir vs. baseline  0,8  2,6  3,3
NovoMix vs. baseline  1,3  4,7  3,6
NovoRapid vs. baseline  1,4  5,7  4,1
NovoMix vs. Levemir  0,5  2,1  4,2
NovoRapid vs. Levemir  0,6  3,1  5,2
NovoRapid vs. NovoMix  0,1  10,0

 

HbA1c er et surrogatmål, som vel korrelerer til de mikroangiopatiske komplikationer til type 2-diabetes, mens overvægt og fedme er anerkendte risikofaktorer for makroangiopatiske diabeteskomplikationer, fx myokardieinfarkt og apopleksi. Vægtøgning medfører som regel stigende insulinresistens, hvilket kan føre til en negativ spiral med stigende insulindoser og yderligere vægtøgning. Det er derfor svært at afgøre, hvorvidt en intensiveret insulinbehandling for at sænke HbA1c egentlig er til fordel eller ulempe for patienten på lang sigt.

 

Dog kan man konkludere, at 3-gangsdosering med måltidsinsulin indtil videre må frarådes ved type 2-diabetes, idet det i dette studie gav signifikant mere vægtøgning men ikke signifikant bedre blodsukkerkontrol sammenlignet med 2-gangsdosering af mix-insulin.

 

I Danmark bruger man ved type 2-diabetes i forvejen primært dosering til natten med NPH-insulin eller dosering før morgenmad og aftensmad med NPH-insulin eller mix-insulin. Det foreliggende studie giver ikke anledning til at ændre den praksis. IRF foreslår som udgangspunkt fortsat det insulinregime, som Torsten Lauritzen anbefalede i Rationel Farmakoterapi, august 2006  (tekstboks 1) (5).

 

Det bliver spændende at se de kommende resultater fra dette studie, som jo fortsætter i yderligere to år.

 

 

Tekstboks 1: Foreslået insulindosering  ved type 2-diabetes i Rationel Farmakoterapi august 2006.

” Generelt anbefales det at fortsætte den perorale behandling, når insulinbehandlingen påbegyndes. Når den glykæmiske behandling er optimeret, kan man forsøge at seponere evt. sulfonylurinstof.

Begynd med protraheret insulin 10 IE til natten eller blandingsinsulin 10 IE før aftensmaden. Vælg 8 mm lang nål, løft subcutis og injicer med en vinkel på 45 grader.

Protraheret insulin gives i låret. Blandingsinsulin gives i låret (langsom virkning fremhæves) eller i abdomen (hurtigere virkning fremhæves). Hvis dosis overstiger 40 IE, deles dosis (morgen og aften). Det kan blive nødvendigt at give insulin 3-4 gange dagligt. Reducer dosis ved hypoglykæmi.

Patienten ses dagen efter første injektion og derefter hver 3.-7. dag, indtil målet for hjemmeblodglukose er nået.

Fastende plasmaglukose (fpg) måles dagligt af patienten i 3 dage før dosisjustering:

  • Ved fpg < 7 mmol/l: Forsæt uændret
  • Ved fpg = 7-10 mmol/l: Øg dosis med 2 IE
  • Ved fpg > 10 mmol/l: Øg dosis med 4-6 IE.

Dosis justeres hver 3. dag, til målet er nået”.

 

 

Tabel 2. Priser pr. DDD for humant insulin og insulinanaloger.

Priser pr. DDD ifølge medicin.dk 27/11 2007 – pakker, der kan bruges til injektionspen.   

 

Bemærk, at især de langtidsvirkende insulinanaloger er betydeligt dyrere end tilsvarende præparater med humant insulin.

Virkningsvarighed  Insulin el. analog   Præparatnavn Pris pr. DDD (kr.)
Kortidsvirkende  Insulin  Actrapid  8,66
Insuman Rapid  8,31
Insulinanalog  NovoRapid  10,57 
Apidra  10,77
Humalog  11,85
Mix-præparat Insulin Mixtard 8,57
Isuman Comb 25 8,31
Insulinanalog NovoMix  10,78  
Humalog Mix25  11,84
Intermediært virkende/ Langtidsvirkende Insulin Insulatard  8,61  
Humulin NPH 10,05
Insuman Basal  8,31
Insulinanalog Levemir  17,45
Lantus  19,14  

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Referencer

  1. Holman RR, Thorne KI, Farmer AJ et al. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 2007;357:1716-30.
  2. Horvath K, Jeitler K, Berghold A et al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD005613. DOI: 10.1002/14651858.CD005613.pub3.
  3. Siebenhofer A, Plank J, Berghold A et al. Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD003287. DOI: 10.1002/14651858.CD003287.pub4.
  4. Yki-Järvinen H, Kauppinen-Mäkelin R, Tiikkainen Met al. Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: the LANMET study. Diabetologia 2006;49:442-51.
  5. Lauritzen T. Behandling af type 2-diabetes - en kort vejledning. Rationel Farmakoterapi nr. 8 2006. http://irf.dk/dk/publikationer/rationel_farmakoterapi/maanedsblad/2006/maanedsblad_nr_8_august_2006.htm

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top