Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv INSPIRE

Print

Forebyggelse af eksacerbationer af kronisk obstruktiv lungesygdom med salmeterol/fluticason eller tiotropium. INSPIRE.


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Forebyggelse af eksacerbationer af kronisk obstruktiv lungesygdom med salmeterol/fluticason eller tiotropium. INSPIRE.

Kort om studiet

  • 1.323 patienter med svær KOL indgik i undersøgelsen. Patienterne blev randomiseret til behandling med enten salmeterol 50 µg + fluticason 500 µg (SFC) 2 gange daglig eller tiotropium 18 µg daglig (1).
  • Det primære endpoint var eksacerbationer, som krævede behandling med antibiotika, perorale kortikosteroider eller indlæggelse. Det primære endpunkt var antallet af eksacerbationer, der medførte brug af sundhedsvæsnet.
  • Efter 2 år var den årlige rate af eksacerbationer i SFC gruppen 1,28 mod 1,32 i tiotropiumgruppen. Denne forskel er ikke statistisk signifikant.
  • Der fandtes signifikant flere pneumonier i SFC gruppen end i tiotropiumgruppen.
  • Den samlede dødelighed var 3 % i SFC mod 6 % i tiotropiumgruppen. Denne forskel er statistisk signifikant.

Det mener IRF

  • SFC og tiotropium er ligeværdige med hensyn til effekt på eksacerbationer ved KOL.
  • Den øgede mortalitet, der blev fundet ved behandling med tiotropium var ikke et defineret primært endpunkt og kan være udtryk for en type 1 fejl. Afklaring af dette punkt kræver yderligere undersøgelser. Det kan umiddelbart virke paradoksalt, at der skulle være lavere mortalitet med SFC samtidigt med, at det medfører højere risiko for både pneumoni og alvorlige adverse events. 
  • Der er fortsat ingen undersøgelser, der dokumenterer, at kombinationsbehandling med både langtidsvirkende beta-2-agonister og tiotropium skulle være bedre end enkeltstofferne hver for sig. 

Baggrund

I Danmark er KOL en folkesygdom, og man regner med, at der er 400.000 danskere, som har sygdommen, heraf ca. 40.000 med svær KOL. Hvert år er der næsten 25.000 indlæggelser på danske sygehuse på grund af KOL, og hver dag dør ca. 10 danskere på grund af sygdommen. KOL er i dag en hyppigere dødsårsag end lungekræft (2).

 

KOL er yderligere skyld i mange leveår med dårlig livskvalitet og er ifølge WHO en af de sygdomme, som giver den største byrde i det danske samfund opgjort i DALY (disability adjusted living years).

 

INSPIRE står for Investing New Standards for Prophylaxis in Reducing Exacerbations.

 

Flere behandlinger har vist effekt på hyppigheden af eksacerbationer ved KOL bl.a. SFC  og tiotropium, men der er ikke tidligere foretaget sammenlignende undersøgelser.

I INSPIRE undersøgelsen var det primære endpunkt effekten på antallet af eksacerbationer, der medførte brug af sundhedsvæsnet.

 

Sekundære endpunkter var helbredssatus bedømt ved St. George’s Respiratory Questionaire (SGRQ), størrelsen af FEV1 målt 2 timer efter inhalation af medicinen og frafaldsraten.

 

Den samlede død var et sikkerhedsendepunkt.

 

Metode

FEV1/FVC ratio anvendes til at påvise luftvejsobstruktionen og hermed til at stille diagnosen KOL, mens FEV1 i % af forventet værdi (aktuel FEV i % af den forventede værdi for alder, køn og højde) anvendes til at klassificere sværhedsgraden af KOL og prognosticere og fastlægge behandlingsstrategien (2).

 

KOL klassificeres spirometrisk på følgende måde:

 

  • Mild KOL: FEV1 = 80 %
  • Moderat KOL: 50% = FEV1< 80 %
  • Svær KOL: 30% = FEV1< 50 %
  • Meget svær KOL: FEV< 30 %

Der behøver imidlertid ikke at være fuld overensstemmelse mellem lungefunktionsnedsættelsen og den subjektive grad af dyspnø. Derfor skal den spirometri-baserede stadieinddeling altid suppleres med en klinisk bedømmelse. Hertil anvendes MRC dyspnø skalaen (2):

  1. Ingen åndenød undtagen ved kraftig anstrengelse
  2. Åndenød ved hastværk og gang op ad bakke
  3. Går langsommere end andre i samme alder p.g.a. åndenød, eller må stoppe for at få luft ved almindelig gang i fladt terræn
  4. Stopper for at få luft efter ca. 100 m eller nogle få minutter ved gang i fladt terræn.
  5. Kan ikke forlade huset pga. åndenød eller får åndenød ved af- og påklædning.

1.323 patienter med svær KOL indgik i INSPIRE undersøgelsen, som var randomiseret og dobbeltblindet. Patienterne havde irreversibel lungefunktionsnedsættelse og FEV1 < 50 % af forventet værdi og 2 eller ringere på MRC dyspnø skala.

 

658 patienter fik SFC og 665 patienter fik tiotropium.

 

Resultater

I løbet af 2 år havde 62 % af patienterne i SFC gruppen eksacerbationer mod 59% i tiotropiumgruppen. Denne forskel er ikke signifikant (p = 0,656). Eksacerbationer, som krævede antibiotisk behandling forekom hyppigst i SFC gruppen (p = 0,028), mens eksacerbationer, der krævede systemisk kortikosteroid, forekom hyppigst i tiotropiumgruppen (p = 0,039).

 

Incidensen af eksacerbationer, som krævede indlæggelse på hospital, var 16 % for SFC gruppen mod 13 % for tiotropiumgruppen. Denne forskel var ikke statistisk signifikant (p = 0,085).

 

Den gennemsnitlige SGRQ score ved behandlingens start var 48,0 enheder for SFC og 48,2 for tiotropium.

 

Forskellen i SGRQ var signifikant bedst for SFC gruppen. Efter 2 år var den gennemsnitlige forskel -2,1 points (95 % CI -4,0 til -0,1) for SFC i forhold til tiotropium, men forskellen var ikke på et niveau, som er klinisk betydningsfuldt. En forskel skal være på 4 points for at være af klinisk betydning.

 

Effekten på FEV1 var ens i de to grupper.

 

Antallet af pneumonier, som forekom i forbindelse med eksacerbation var 55 % i SFC gruppen mod 48 % i tiotropiumgruppen.

 

658 patienter indgik i SFC gruppen. Af dem udgik 232 patienter (35,3 %).

 

665 Patienter indgik i tiotropiumgruppen. Af dem udgik 279 patienter (42,0 %). Denne forskel er statistisk signifikant (p = 0,005).

 

Mortalitet var ikke medtaget som primært endepunkt. 21 (3 ,2%) patienter i SFC gruppen døde i løbet af undersøgelsen mod 38 (6 5,7%) i tiotropiumgruppen. P er beregnet til 0,032, dvs signifikant, hvilket fik stor omtale i pressen.

 

Ved safety undersøgelser foretages almindeligvis ikke egentlige statistiske test, hvorfor der formentlig heller ikke er korrigeret for interimanalyser, selv om der - selvfølgelig - er set flere gange på data. Herved "undgår man at betale prisen" for interimanalyser, nemlig korrektion af P-værdierne. Fx skal man ved 5 analyser korrigere den oprindelige p-værdi til en ny på 0,016 for at fastholde den oprindelige eller overordnede P-værdi på 0,05. Om det i det aktuelle tilfælde er gjort, er svært at se, og forholdet kunne i det mindste have fortjent en diskussion.

 

Pneumoni blev rapporteret for 8 % af patienterne i salmeterol/fluticason-gruppen og 4 % af patienterne i tiotropium-gruppen. Forskellen var statistisk signifikant (P=0,008).

Alvorlige bivirkninger/hændelser ramte 30 % af patienterne i SFC-gruppen og 24 % af patienterne i tiotropium-gruppen. Der var især flere alvorlige infektioner i SFC-gruppen  (10 % vs. 4 %). Begge forskelle var statistisk signifikante.  

 

Det kan umiddelbart virke paradoksalt, at der skulle være lavere mortalitet med SFC samtidig med, at det medfører højere risiko for både pneumoni og alvorlige adverse events. 

 

Der er fortsat ingen undersøgelser, der tyder på, at kombinationsbehandling med både SFC og tiotropium skulle være bedre end enkeltstofferne hver for sig.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, Hagan G, Ansari Z, Stockley RA; INSPIRE Investigators. The prevention of chronic bstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177:19-26.
  2. DSAM’s kliniske vejledning 2008. KOL i almen praksis. Udredning – Diagnostik. Behandling – Opfølgning. Rehabilitering.

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top