Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Ingen primærprofylaktisk effekt af ASA ved diabetes

Print

JPAD og POPADAD: ASA beskytter ikke mod hjertesygdom eller apopleksi hos diabetes-patienter uden symptomatisk hjerte- karsygdom


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studierne

  • Der er publiceret 2 kliniske studier, der belyser, om acetylsalicylsyre (ASA) forebygger kardiovaskulære hændelser hos diabetes-patienter, der ikke har erkendt hjerte- karsygdom.
  • I JPAD blev 2.539 patienter randomiseret til ASA (81-100 mg/dag) eller ingen behandling. Patienterne var i gennemsnit 65 år, og de havde i gennemsnit haft type 2-diabetes i 7 år. Efter 4 år var der ingen forskel i totalmortalitet, koronar hjertesygdom eller apopleksi mellem grupperne.
  • I POPADAD blev 1.276 patienter randomiseret til ASA 100 mg/dag eller placebo.  Patienterne var i gennemsnit 60 år, og de havde i gennemsnit haft diabetes (type 1 eller type 2) i 6 år. Efter 7 år var der ingen forskel i totalmortalitet, koronar hjertesygdom, apopleksi eller benamputation mellem grupperne.
  • I POPADAD blev samtidigt en kapsel indeholdende 7 forskellige antioxidanter afprøvet. Antioxidant-kapslen påvirkede ikke risikoen for koronar hjertesygdom, apopleksi eller benamputation, men der var signifikant højere totalmortalitet i antioxidant-gruppen sammenlignet med placebogruppen.

Det mener IRF 

  • ASA synes ikke længere være indiceret hos diabetes-patienter, der aldrig har haft symptomer på hjerte- karsygdom.
  • Sekundær forebyggelse med ASA hos patienter med tegn på hjerte-karsygdom er fortsat indiceret, uanset om patienten har diabetes eller ej.
  • Behandling med antioxidanter ved diabetes må indtil videre frarådes.

Baggrund

Flere videnskabelige selskaber anbefaler acetylsalicylsyre (ASA) som primær forebyggelse af kardiovaskulære hændelser som myokardieinfarkt (MI) og apopleksi hos diabetes-patienter. American Diabetes Association og American Heart Association anbefaler således ASA til alle patienter over 40 år med diabetes (3).

 

ASA forebygger nye kardiovaskulære hændelser hos patienter med kendt hjertekarsygdom (4). Diabetes-patienter har 2-4 gange større risiko end ikke-diabetikere for kardiovaskulær sygdom og død (5,6). En ofte citeret tommelfingerregel er, at hjerteraske diabetes-patienter har en lige så stor risiko for MI, som ikke-diabetikere med tidligere MI (5,6). Rekommandationen fra de videnskabelige selskaber kan med den baggrund opfattes som og rationel, og også IRF har hidtil anbefalet primærprofylaktisk ASA til type 2-diabetikere over 40-50 år. Der er dog ingen egentlig evidens for, at ASA er en effektiv behandling ved diabetes.

 

Der er nu publiceret 2 kliniske studier, der belyser denne vigtige problemstilling: Japanese Primary Prevention of Aspirin for Diabetes (JPAD) fra Japan og The Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) fra Skotland. Vi vil her beskrive de to studier hver for sig og herefter diskutere begge studier.

 

JPAD – det japanske studie (1)

Metode

2.539 patienter med type 2-diabetes men uden kendt hjerte- karsygdom blev randomiseret til ASA (81-100 mg/dag) eller ingen behandling. Behandlingen var ikke blindet for lægen eller patienten, men alle endepunkter blev vurderet af en blindet endepunkts-komité. Kuverter med patientens allokering blev sendt til de læger, der deltog i studiet. (Den metode kritiseres ofte, fordi lægen har mulighed for at åbne flere kuverter, hvis han fx synes, at det er vigtigt, at netop denne patient får ASA).

 

Opfølgningen var gennemsnitligt 4,37 år.

  • Det primære endepunkt ”alle atherosklerotiske hændelser” var sammensat af:
  • Pludselig død
  • Død pga. koronar sygdom, cerebrovaskulær sygdom eller aorta-sygdom
  • Ikke-dødelig MI
  • Ustabil angina pectoris
  • Udvikling af anstrengelseudløst angina pectoris
  • Ikke dødelig apopleksi
  • Transitorisk iskæmisk iskæmi (TCI)

Sekundære endepunkter var hver enkelt og hver kombination af de atherosklerotiske hændelser, som indgik i det primære endepunkt samt død uanset årsag. (Det bliver til rigtig mange sekundære endepunkter!). 

 

Studiet blev finansieret af det japanske sundhedsministerium. Sponsoren havde ingen indflydelse på studiets design, på studiets gennemførelse, på indsamling, analyse og fortolkning af data eller på udarbejdelse og godkendelse af artiklen. 

 

Resultater

Beskrivelse af patientpopulationen:

  • Patienterne var i gennemsnit 65 år. Godt halvdelen var mænd. De havde i gennemsnit haft type 2-diabetes i 7 år. BMI var i gennemsnit 24 kg/m2.
  • HbA1c var 7,1 %. 60 % fik behandling med sulfonylurea(SU)-præparater, mens kun 14 % fik behandling med metformin. 13 % fik behandling med insulin. I forhold til dansk praksis var der påfaldende mange, der fik behandling med acarbose (33 %).
  • Blodtrykket var i gennemsnit 135/77. 35 % fik ACE-hæmmer/AII-antagonist, og 35 % fik en calciumblokker. 
  • Kun 26 % fik statin.

Resultater på endepunkter:

  • 5,4 % i ASA-gruppen og 6,7 % i kontrolgruppen blev ramt af en atherosklerotisk hændelse. Forskellen var ikke signifikant (P=0,16)
  • Der var ingen forskel i antallet af MI, apopleksi, totalmortalitet eller i nogen af de sekundære endepunkter.
  • 10 patienter døde af MI eller apopleksi i kontrolgruppen sammenlignet med kun 1 i ASA-gruppen. Til gengæld var der 2 patienter, der døde af aortadissektion i ASA-gruppen, sammenlignet med 0 i kontrol-gruppen.
  • Der var 35 blødningskomplikationer i ASA-gruppen sammenlignet med 10 i kontrolgruppen. Der var 10 gange flere tilfælde af ikke-blødende gastrit/mavesår eller gastrointestinale symptomer i ASA-gruppen (47 vs. 4).

POPADAD – det skotske studie (2)

Metode

1.276 patienter over 40 år med diabetes (type 1 eller type 2) og ankelblodtryk/armblodtryk-ratio på < 1,0, men ingen symptomer på hjerte- karsygdom blev randomiseret til ASA 100 mg/dag eller placebo samt til en antioxidant-kapsel eller placebo i et 2x2 faktorielt design.
De 1.276 patienter blev således fordelt på 4 grupper:

 

  Antioxidant Placebo
ASA 320 318
Placebo 320 318

 

Antioxidant-kapslen indeholdt α-tocoferol 200 mg. askorbinsyre 100 mg, pyridoxin HCL 25 mg, zinksulfat 10 mg, nicotinamid 10 mg, lecithin 9,4 mg og natriumselenit 0,8 mg. 

 

Studiet var dobbeltblindet. Opfølgningstiden var gennemsnitligt 6,7 år.

 

De var to hierarkiske sammensatte primære endepunkter: 

  • Dødelig eller ikke dødelig MI eller apopleksi, eller benamputation over ankelniveau pga. kritisk iskæmi
  • Død pga. MI eller apopleksi.

Sekundære endepunkter var totalmortalitet, ikke dødelig MI og ”anden vaskulær hændelse” (apopleksi, TCI, coronar eller perifer arteriel kirurgi eller angioplastik samt udvikling af angina pectoris, claudicatio intermittens eller kritisk ekstremitets-iskæmi).

 

Studiet blev finansieret af det britiske Medical Research Council. Alle forfattere var angiveligt uafhængige af sponsoren. Bayer donerede ASA- og placebotabletter, mens Scotia Pharmaceuticals donerede antioxidant- og placebokapsler.

 

Resultater

Beskrivelse af patientpopulationen:

  • Patienterne var i gennemsnit 60 år. Godt halvdelen var kvinder. De havde i gennemsnit haft diabetes i 6 år. BMI var i gennemsnit 29 kg/m2.
  • HbA1c var 8,0 %. Godt 30 % fik behandling med insulin. (Det fremgår ikke, hvor mange, der havde type 1-diabetes.
  • Blodtrykket var i gennemsnit 145/79.

Resultater på endepunkter:

Der var ingen interaktion mellem ASA og antioxidant-kapslen på endepunkterne. De 638 patienter, der fik ASA (+/- antioxidant) blev derfor sammenlignet med de 638 patienter, der fik placebo (+/- antioxidant). Tilsvarende blev de 640 patenter, der havde fået aktiv antioxidant-kapsel sammenlignet med de 636 patienter, som havde fået placebo-antioxidant-kapslen.

  • 18,2 % i ASA-gruppen og 18,3 % i placebogruppen blev ramt af MI, apopleksi eller benamputation over ankelniveau (det primære sammensatte endepunkt). Forskellen var ikke signifikant (P=0,86)
  • 6,7 % i ASA-gruppen og 5,5 % i placebogruppen døde af MI eller apopleksi. Forskellen var ikke signifikant (P=0,36)
  • ASA havde ingen effekt på totalmortalitet eller på nogen af de iskæmiske hændelser, der indgik i det andet sekundære endepunkt.
  • Der var ingen øget risiko for mave- tarmblødning i ASA-gruppen.
  • Antioxidant-kapslen påvirkede ikke de to primære endepunkter signifikant, men der var signifikant højere totalmortalitet i antioxidant-gruppen sammenlignet med placebogruppen (18,0 % vs. 12,6 %; relativ risikoøgning 43 %; NNH 19 (95 % CI: 11-69); P=0,006).

Diskussion

Det har hidtil været ”god latin”, at anbefale diabetes-patienter over 40-50 år ASA for at forebygge MI og apopleksi. Resultaterne fra JPAD og POPADAD medfører, at denne praksis må revideres. Der var i disse studier ingen fordele ved ASA-behandling. Studierne var måske underdimensionerede i henhold til styrkeberegningen, men de var alligevel forholdsvis store, og der var ingen klare tendenser til fordel for ASA.

 

Det pointeres i JPAD, at der var signifikant færre patienter i ASA-gruppen, der døde af MI eller apopleksi. Dette var dog ikke et prædefineret endepunkt. Det prædefinerede sekundære endepunkt var ”død pga. coronar sygdom, cerebrovaskulær sygdom eller aorta-sygdom”, og når de to dødsfald pga. aortadissektion i ASA-gruppen blev inkluderet, var der ingen signifikant forskel.

 

Midaldrende og ældre patienter med diabetes anbefales en række forskellige lægemidler, herunder statiner, blodtryksmedicin og blodsukkersænkende medicin. Den ofte ordinerede ”polyfarmaci” medfører øget risiko for såvel interaktioner som lav compliance.  Det er derfor vigtigt at vurdere indikationen for hver enkelt ordination kritisk.

 

Efter JPAD og POPADAD synes ASA ikke længere være indiceret hos diabetes-patienter, der aldrig har haft symptomer på hjerte- karsygdom. Sekundær forebyggelse med ASA bør fortsat være en højprioriteret behandling, uanset om patienten har diabetes eller ej.

 

Behandling med antioxidanter ved diabetes må indtil videre frarådes.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Referencer

  1. Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T et al. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008;300:2134-41.
  2. Belch J, MacCuish A, Campbell I et al. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008;337:a1840. doi: 10.1136/bmj.a1840.
  3. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL et al.  Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Circulation 2007;115:114-26.
  4. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71–86.
  5. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-34.
  6. Schramm TK, Gislason GH, Køber L et al. Diabetes Patients Requiring Glucose-Lowering Therapy and Nondiabetics With a Prior Myocardial Infarction Carry the Same Cardiovascular Risk. A Population Study of 3.3 Million People. Circulation 2008;117:1945-54.
  7. Sirois C, Poirier P, Moisan J et al. The benefit of aspirin therapy in type 2 diabetes: what is the evidence? Int J Cardiol 2008;129:172-9.

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top