Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Ingen gevinst ved kombination af simvastatin og ezetimibe

Print

SEAS. Intensiv lipidsænkende behandling med simvastatin og ezetimibe påvirker ikke progressionen af aortastenose


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Konklusion

Simvastatin og ezetimibe reducerede ikke det sammensatte endepunkt med aortaklaptilfælde og iskæmiske tilfælde hos patienter med aortastenose. Behandlingen reducerede risikoen for koronare  revaskulariseringsprocedurer. En uventet højere hyppighed af cancer, som indtil dette evt. kan bekræftes i andre forsøg, må betragtes som et tilfældigt fund og ikke som troværdigt bevis for en uønsket effekt på cancerhyppigheden.

 

Kort om studiet

  • Asymptomatiske patienter med let til moderat aortastenose uden diabetes og kardiovaskulær sygdom indgik i undersøgelsen. 944 fik simvastatin 40 mg og ezetimibe 10 mg. 929 fik placebo.
  • Det primære endepunkt var det sammensatte effektmål Major cardiovascular events, som var sammesat af kardiovaskulær død, udskiftning af aortaklapper, hjerteinsufficiens pga.  aortastenose, ikke-letal myokardieinfarkt, hospitalsindlæggelse for ustabil angina pectoris, koronar bypass (CABG), perkutan koronar intervention (PCI) og ikke-hæmorragisk apopleksi.
  • Behandlingen påvirkede ikke risikoen for det primære endepunkt.
  • Der var lavere risiko for koronare revaskulariseringsoperationer i behandlingsgruppen, men højere risiko for cancer.

Det mener IRF

  • Intensiv kolesterolsænkende behandling med simvastatin og ezetimibe påvirkede tilsyneladende ikke progressionen af aortastenose.
  • Simvastatin og ezetimibe reducerede risikoen for iskæmiske hændelser hos patienter med aortastenose uden kendt kardiovaskulær sygdom.
  • Det er endnu ikke dokumenteret, hvorvidt ezetimibe påvirker risikoen for iskæmisk hjertesygdom.

Fundet af øget hyppighed af cancer i behandlingsgruppen er indtil videre kun hypotesegenererende. Metaanalyse af de igangværende undersøgelser SHARP og IMPROVE-IT med i alt mere end 21.000 patienter har ikke demonstreret øget hyppighed af cancer hos patienter, som behandles med simvastatin/ezetimibe.

 

Baggrund

Aortastenose findes hos 3-5 % af befolkningen over 75 år. Tilstanden skyldes en inflammatorisk proces associeret med kardiovaskulære risikofaktorer med histopatologiske forandringer i aortaklapperne svarende til aterosklerotisk sygdom. Ændringerne i aortaklapperne er associerede med øget risiko for kardiovaskulær død og myokardieinfarkt, selv om der ikke er tegn på koronar sygdom. Flere om end ikke alle undersøgelser, hvoraf de fleste var retrospektive, tyder på, at lipidsænkende behandling med statin kan nedsætte progression af aortaklapstenose, og dermed nedsætte behovet for aortaklapoperation (2,3).

 

Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) undersøgelsen blev designet for at undersøge effekten af intensiv kolesterolnedsættende behandling med simvastatin og ezetimibe ved asymptomatisk let til moderat aortaklapstenose.

Metode

 

Patienter i alderen 45–85 år med asymptomatisk let til moderat aortastenose kunne indgå i undersøgelsen. Patienter blev ekskluderet, hvis de havde koronar arteriesygdom, perifer arteriesygdom, cerebrovaskulær sygdom, diabetes eller en anden tilstand, som krævede lipidsænkende behandling.

 

1.873 patienter fra 173 centre i 7 europæiske lande indgik i undersøgelen. 944 patienter blev randomiseret til behandling med simvastatin 40 mg og ezetimibe 10 mg. 929 patienter fik placebo. 

 

Det primære endepunkt var det sammensatte effektmål Major cardiovascular events, som var sammensat af: død af kardiovaskulær årsag, udskiftning af aortaklapper, hjerteinsufficiens pga. progression af aortastenose, ikke-letal myokardieinfarkt, hospitalsindlæggelse for ustabil angina pectoris, koronar bypass (CABG), perkutan koronar intervention (PCI) og ikke-hæmorragisk apopleksi.

 

De vigtigste sekundære endepunkter var også sammensatte. Det var dels ”aortaklap-hændelser” som var sammensat af aortaklapkirurgi, hjerteinsufficiens pga. aortastenose og kardiovaskulær død dels iskæmiske hændelser, som var sammensat af  kardiovaskulær død, ikke-letal myokardieinfarkt, hospitalsindlæggelse for ustabil angina pectoris, CABG, PCI og ikke-hæmorragisk apopleksi. Andre sekundære endepunkter var progression af aortastenose ved ekkokardiografi og sikkerhed af medicinen

 

Resultater

Undersøgelsen løb over mediant 52,2 måneder.

 

Ved undersøgelsens start var serum totalkolesterol i gennemsnit 5,7 mmol/l i placebogruppen og 5,8 mmol/l i simvastatin/ezetimibegruppen. LDL kolesterol var 3,6 mmol/l i begge grupper.

 

I løbet af undersøgelsen faldt LDL kolesterol med gennemsnitlig 3,8 % i placebogruppen og 53,8 % i sim./eze.gruppen.

 

Endepunkter
Primært endepunkt Placebo N=929 Sim./eze. N=944 Hazard ratio sim/eze vs placebo P værdi
Samlet endepunkt 355 333 0,96 0,59
Kardiovaskulær død 56 47 0,83 0,34
Aortaklapkirurgi 278 267 1,00 0,97
Hjerteinsufficiens 23 25 1,09 0,77
Ikke letal myokardieinfarkt  26 17 0,64 0,15
CABG 100 69 0,68 0,02
PCI 17 8 0,46 *
Indlæggelse ustabil angina pectoris 8 0,61 *
ikke-hæmorragisk apopleksi 29 33 1,12 0,65
Sekundære endepunkter        
Aortaklaptilfælde 326 308 0,97 0,73
Iskæmiske tilfælde 187 148 0,78 0,02
Cancer 70 105   0,01
Dødsfald        
Samlet 100 105 1,04 0,80
Kardiovaskulære 56 47 0,83 0,34

Myokardieinfarkt

10 5 0,49  

Apopleksi

6 5 0,82  

Pludselig død

20 20 0,99  

Hjertekirurgi

7 7 0,99  

Hjerteinsufficiens

5 6 1,21  

Andre

8 4 0,49  
Ikke-kardiovaskulær død 44 56 1,26 0,26

Cancer

23 39 1,67 0,05

Infektion

14 7 0,50  

Ulykke

1 3 2,95  

Andet

6 7 1,15  

Ikke klassificerbar

0 2    
* ikke beregnet, da antallet er ringe.

 

Resultaterne fremgår af tabellen. Der var således ikke signifikant forskel i det sammensatte primære endepunkt.

 

Der var heller ikke statistisk forskel i aortaklap-hændelser, død af kardiovaskulær årsag og indlæggelse for hjerteinsufficiens.

 

Derimod var der signifikant færre iskæmiske hændelser i sim./eze.gruppen end i placebogruppen, primært pga. lavere hyppighed af CABG.

Der var signifikant flere cancertilfælde i sim./eze.gruppen  end i placebogruppen  (105 mod 70; P=0,01). 

 

Ved ekkokardiografi blev peak aortic-jet hastigheden beregnet. I placebogruppen var den ved undersøgelsens slutning 3,71±0,76 m/sek. svarende til en øgning på 0,62±0.61 m/sek. mod 3,69±0,78 m/sek. i sim./eze.gruppen og en øgning på 0,61±0,59 m/sek.

 

I placebogruppen var trykgradienten ved undersøgelsens start 22,5±8,5 mm Hg. Det blev øget til 34,4±14,9 mm HG ved undersøgelsens slutning.

 

I sim./eze.gruppen var trykgradienten i starten 22,2±8,5 mm Hg. Det steg til 34,0±15,1 mm Hg.

 

Der var ikke forskel i samlet mortalitet eller i kardiovaskulær mortalitet mellem grupperne.

 

Antallet af fatale cancere var 39 i sim./eze.gruppen mod 23 i placebogruppen, P=0,06 efter Yates korrektion.

 

Bivirkninger

Antallet af patienter med forhøjede leverenzymer var 5/915 i placebogruppen mod 16/925 i sim./eze.gruppen. Denne forskel er statistisk signifikant (P=0,03).

 

Diskussion

Simvastatin + ezetimibe reducerede LDL kolesterol med mindst 50 % i forhold til placebo, men der var ingen samlet effekt på aortastenose og på det sammensatte slutpunkt.

 

Manglen på effekt på progressionen af aortastenose målt ved ekkokardiografi støtter konklusionen, at manglen på effekt var ægte og ikke skyldes mangel på statistisk styrke.

 

Fundet af øget forekomst af cancer i sim./eze.gruppen var uventet. Der var ikke tale om nogen bestemt type af cancer. Det kan være en effekt af ezetimibe eller en tilfældighed, hvilket understøttes af cancer epidemiologi og en metaanalyse foretaget på igangværende sim./eze. undersøgelser, hvor der ikke er fundet bevis for nogen uønsket effekt af ezetimibe på incidensen af cancer (5). Før der derfor drages endelige konklusioner om en sammenhæng mellem ezetimibe og cancer, må de endelige resultater af SHARP og IMPROVE-IT afventes.

 

Fundet af den manglende effekt er i overensstemmelse med SALTIRE undersøgelsen (4).

 

Den signifikant lavere hyppighed af koronare revaskulariseringsprocedurer i sim./eze.gruppen er formentlig en effekt af statinbehandlingen.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K et al. Intensive Lipid Lowering with Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis. N Engl J Med 2008;359:1343-56.
  2. Novaro GM, Tiong IY, Pearce GL et al. Effect of hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on the progression of calcific aortic stenosis. Circulation 2001;104:2205-9.
  3. Shavelle DM, Takasu J, Budoff MJ et al. HMG CoA reductase inhibitor (statin) and aortic valve calcium. Lancet 2002;359:1125-6.
  4. Cowell SJ, Newby DE, Prescott RJ et al. A randomized trial of intensive lipid-lowering therapy in calcific aortic stenosis. N Engl J Med 2005;352:2389-97.
  5. Peto R, Emberson J, Landray M et al. Analyses of cancer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med. 2008;359:1357-66.

Denne studieanmeldelse har været forelagt Dansk Cardiologisk Selskab.


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top