Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv IDEAL

Print

IDEAL


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Simvastatin 20 mg vs. atorvastatin 80 mg efter myokardieinfarkt.


Kort om studiet

  • Simvastastin 20 mg og atorvastatin 80 mg blev sammenlignet hos 8.888 patienter med tidligere AMI (1).
  • Efter 5 år var der ikke signifikant forskel på studiets kombinerede primære endepunkt, ikke-letal AMI, dødelig coronar hjertesygdom og behandlingskrævende hjertestop.
  • Der var lidt færre ikke-letale AMI’er og coronare indgreb i atorvastatingruppen (sekundære endepunkter), men til gengæld flere bivirkninger.


Det mener IRF

  • Ved sekundærprofylakse skal man ifølge IDEAL behandle 83 (95 % CI, 45-496) patienter med 80 mg atorvastatin i stedet for 20 (-40) mg simvastatin i fem år for at undgå et ikke-letalt AMI og tre coronare indgreb. De ekstra lægemiddeludgifter bliver ca. 2 millioner kr.
  • Hvis man i stedet vælger at behandle med simvastatin i en dosis på 40-80 mg, må forskellen til atorvastatin 80 mg formodes at være mindre, og NNT og lægemiddeludgifterne per undgået hændelse således højere.
  • IDEAL-studiet bekræfter, at simvastatin fortsat bør være 1. statinvalg til de fleste patienter. Det er effektivt, veldokumenteret, veltolereret og billigt. Normaldosis bør være 40 mg til natten.


Baggrund

Det er veldokumenteret, at statiner reducerer risikoen for nye kardiovaskulære hændelser hos patienter med tidligere myokardieinfarkt. Efter publiceringen af 4S-studiet (2) i 1994, har man tilstræbt P-kolesterol < 5,0 mmol/l og P-LDL < 3,0 mmol/l ved sekundærprofylaktisk statinbehandling efter AMI.

 

I de sidste år er der publiceret tre studier, hvor en ”højpotent” og en "normalpotent" statinbehandling sammenlignes. Med "potens" menes her effekten på P-LDL.

 

I to af studierne, PROVE-IT og TNT, sås signifikante fordele med den "højpotente" statinbehandling (3,4). Fordelene ved, hvad der svarer til en 8-16 gange højere statindosis, var dog beskedne og gjaldt i højere grad coronare interventioner (PCI eller CABG) end egentlige coronare hændelser (3). I det tredje studie, A-Z, var der ikke signifikante forskelle, men tendensen pegede også her i retning af fordele for den mere "højpotente" statinbehandling (5).

 

I 2004 valgte Dansk Cardiologisk Selskab med baggrund i nye studier at sænke målværdierne for P-kolesterol og P-LDL til henholdsvis <4,5 og <2,5 mmol/l for patienter med etableret hjerte- karsygdom eller diabetes.

 

Nu er der kommet et fjerde studie, IDEAL, hvor et "normalpotent" statin (simvastatin 20 mg) og et "højpotent" statin (atorvastatin 80 mg) sammenlignes (1). Eftersom LDL-C gennemsnitligt blev reduceret til 2,7 mmol/l i simvastatingruppen og til 2,1 mmol/l i atorvastatingruppen, kan studiet ses som en sammenligning af de gamle og de nye retningslinier for sekundærprofylaktisk statinbehandling.


Metode

8.888 patienter med tidligere myokardieinfarkt og indikation for statinbehandling (dvs. ubehandlet S-kolesterol > 5,0 eller LDL > 3,0) blev randomiseret til behandling med enten simvastatin 20 mg eller atorvastatin 80 mg. Pågående statinbehandling accepteredes, såfremt dosis ikke allerede var optitreret til over 20 mg simvastatin eller en ækvipotent dosis af et andet statin. Efter 24 uger kunne dosis af simvastatin øges til 40 mg, såfremt S-kolesterol fortsat var over 5,0. Planlagt opfølgningstid var 5,5 år.

 

Eksklusionskriterier var svær hjertesvigt, ukontrolleret diabetes, intolerance for statiner samt behandling med andre lipidsænkere eller lægemidler, der interagerer med statiners farmakokinetik.

 

Det primære endepunkt var sat sammen af ikke-letal AMI, dødelig coronar hjertesygdom og behandlingskrævende hjertestop.

 

Sekundære endepunkter var delene i det primære endepunkt samt coronar revaskularisering, apopleksi, indlæggelse pga. hjertesvigt eller ustabil angina pectoris, kardiovaskulære hændelser samlet samt totalmortalitet (6). Alle analyser var baseret på Intention-to-Treat-metoden.

 

Behandlingen var ikke blindet for patient eller behandlere, men der var en blindet endepunktskomité (såkaldt PROBE-design).

 

Studiet var sponsoreret af Pfizer, der producerer atorvastatin. Reelt stod også de offentlige myndigheder for en del af finansieringen, eftersom de studierelaterede lægemiddeludgifter berettigede til sædvanligt medicintilskud. Pfizer havde tre pladser i studiets styregruppe.


Resultater

Patienterne

  • Patienterne var forholdsvis unge – knap 62 år – og 80% var mænd.
  • Mediantiden fra sidste AMI var næsten to år.
  • 75% fik i forvejen statinbehandling, oftest simvastatin.
  • De fleste patienter fik desuden ASA og betablokker.

 

Behandlingen

  • I simvastatingruppen blev dosis øget til 40 mg daglig hos 23% af patienterne, Atorvastatindosis blev reduceret til 40 mg daglig hos 13% af patienterne pga. bivirkninger.
  • Der var dobbelt så mange patienter, der stoppede med behandlingen i atorvastatingruppen (14 vs. 7%).
  • Godt 70% i begge grupper fortsatte således med startbehandling, henholdsvis 20 mg simvastatin og 80 mg atorvastatin, gennem hele studiet.

 

Effekt på lipider

  • LDL-C var gennemsnitligt 2,7 mmol/l  i simvastatingruppen og 2,1 mmol/l i atorvastatingruppen. LDL-C var således 22 % lavere i atorvastatingruppen.
  • Totalkolesterol og triglycerider var lavere i atorvastatingruppen, mens HDL var lidt højere i simvastatingruppen.

 

Effekt på kliniske endepunkter

  • Der var ikke signifikant forskel i studiets kombinerede primære endepunkt. Dog sås en tendens til fordel for atorvastatin (absolut forskel 1,1 %, P =0,07).
  • Der var signifikant færre ikke-letale AMI’er i atorvastatingruppen (6,0 vs. 7,2 %, NNT 83 (95 % CI, 45-596) P=0,02).
  • Færre patienter i atorvastatingruppen gennemgik coronar revaskularisering (13,0 vs. 16,7 %, NNT= 27 (95% CI, 19-45)).
  • Der var ikke forskel i hyppighed af apopleksi.
  • Der var ikke forskel i totalmortalitet, kardiovaskulær mortalitet eller cancermortalitet.
  • I de fleste af de sekundære endepunkter sås ikke-signifikante tendenser til fordel for atorvastatinbehandlingen.
  • Det kombinerede endepunkt "any cardiovascular event" faldt ud til fordel for atorvastatin (30,8 vs. 26,5%, NNT 23 (95% CI 16-41)). Coronar revaskularisering svarede for det meste af forskellen i det endepunkt.


Bivirkninger

  • Næsten halvdelen af patienterne blev ramt af "serious adverse events" (alvorlige uønskede hændelser). Arten og alvorligheden af disse events er ikke blevet specificeret i artiklen. Cancer-incidensen er ikke rapporteret.
  • Dobbelt så mange i atorvastatingruppen blev ramt af bivirkninger, der førte til behandlingsophør (9,6 vs. 4,2%). Det kunne dreje sig om myalgi, diarré, mavesmerter og kvalme. Generelt var der dog ikke mange bivirkninger i nogen af grupperne.
  • Forhøjede leverenzymer (>3 gange øvre grænse normalværdier) sås 10 gange hyppigere i atorvastatingruppen, men det ramte kun 1 % af patienterne.
  • Der var ingen tilfælde af rhabdomyolyse.


Diskussion

Eftersom LDL-C gennemsnitligt var 2,7 i simvastatingruppen og 2,1 i atorvastatingruppen, kan IDEAL ses som en sammenligning af de gamle (< 3,0) og de nye (< 2,5) målværdier for S-LDL.

 

Der blev ikke fundet signifikant forskel på 80 mg atorvastatin og 20 mg simvastatin på det kombinerede primære endepunkt (ikke-letal AMI, dødelig coronar hjertesygdom og behandlingskrævende hjertestop). Det kan derfor virke paradoksalt, at studiet er blevet taget til indtægt for det synspunkt, at kolesterol/LDL bør sænkes mest muligt, fx formuleret med sloganet "Lower is Better" (7). Tendenserne i IDEAL er blevet opfattet som en bekræftelse af resultater og tendenser fra andre studier (3-5). 

 

Flere debattører har post-hoc lavet nye kombinationer af endepunkter og har derved fundet signifikante fordele ved den mere intensive statinbehandling (7). Det er dog ikke en videnskabeligt korrekt måde at betragte materialet på. Hypotesetestende endepunkter skal altid være præspecificerede.

 

Det ikke-blindede design giver mulighed for bias især vedrørende bivirkningsrapportering, compliance, tillægsbehandlinger og behandlingsskift, men også vedrørende henvisninger til coronar revaskularisering m.v.

 

Det er beklageligt, at forfatterne ikke rapporter arten og alvorligheden af de "serious adverse events", som ramte halvdelen af patienterne. Af særlig interesse er cancerincidensen, som i et andet studie var signifikant højere i statingruppen end i placebogruppen (8). Forfatterne angiver godt nok, at der ikke var signifikant forskel i cancermortalitet, men der var jo heller ikke forskel i kardiovaskulær mortalitet.

 

Alle de fire studier, hvor forskellig intensitet af statinbehandling er blevet sammenlignet, har fokuseret på mænd i 60-årsalderen med tidligere AMI. I dag anbefales de strammere målværdier for P-kolesterol og P-LDL til bredere patientgrupper: alle med kardiovaskulær sygdom eller type 2-diabetes. Disse patienter vil gennemsnitligt være betydeligt ældre, og andelen af kvinder vil være højere.  

 

IRF vurderer, at de fire studier, PROVE-IT, TNT, A-Z og IDEAL, samlet set tyder på, at der kan være kliniske fordele ved at sænke P-LDL yderligere med atorvastatin 80 mg sammenlignet med en mindre intensiv statinbehandling. Forskellen mod simvastatin 20 mg eller pravastatin 40 mg er dog meget lille og gælder hovedsageligt coronar revaskularisering, som jo principielt er en behandling og ikke en klinisk hændelse (1,3), og der er også ulemper på bivirkningssiden. Flertallet af de revaskulariserede patienter havde ikke et AMI, så man må formode, at indikationen for indgrebet hos dem var stabil angina pectoris. 

 

Ved sekundærprofylakse skal man ifølge IDEAL behandle 83 (95% CI, 45-496) patienter med 80 mg atorvastatin i stedet for 20 (-40) mg simvastatin i fem år for at undgå et ikke-letalt AMI og tre coronare indgreb. De ekstra lægemiddeludgifter bliver ca. 2 millioner kr. Hvis man i stedet vælger at behandle med simvastatin i en dosis på 40-80 mg, må forskellen til atorvastatin 80 mg formodes at være mindre, og NNT og lægemiddeludgifterne pr. undgået hændelse således højere.

 

IDEAL-studiet bekræfter, at simvastatin fortsat bør være 1. behandlingsvalg til de allerfleste patienter med behov for statinbehandling. Det er effektivt, veldokumenteret, veltolereret og billigt. Normaldosis bør være 40 mg til natten.

 

Atorvastatin 80 mg er også særdeles veldokumenteret og effektivt, men det er 10 gange dyrere end simvastatin. Lavere dosering af atorvastatin er lige så dyr (se tabel).


Priser (14-12-2005)

Lægemiddel Dosis Pris / år (kr.)
Simvastin 20 mg 240,-
40 mg 320,-
80 mg 640,-
Antorvastin 10 mg 5300,-
20 mg 5300,-
80 mg 5100,-


Referencer

  1. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I, Larsen ML, Bendiksen FS, Lindahl C, Szarek M, Tsai J; Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:2437-45.
  2. Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet. 1994;344:1383-9.
  3. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-504.
  4. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352:1425-35.
  5. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White HD, Rouleau JL, Pedersen TR, Gardner LH, Mukherjee R, Ramsey KE, Palmisano J, Bilheimer DW, Pfeffer MA, Califf RM, Braunwald E; A to Z Investigators. intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA. 2004;292:1307-16.
  6. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I, Larsen ML, Bendiksen FS, Lindahl C, Palmer G; Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering Study Group. Design and baseline characteristics of the Incremental Decrease in End Points through Aggressive Lipid Lowering study. Am J Cardiol. 2004;94:720-4.
  7. Cannon CP. The IDEAL cholesterol: lower is better. JAMA. 2005;294:2492-4.
  8. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, Ford I, Gaw A, Hyland M, Jukema JW, Kamper AM, Macfarlane PW, Meinders AE, Norrie J, Packard CJ, Perry IJ, Stott DJ, Sweeney BJ, Twomey C, Westendorp RG; PROSPER study group. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360:1623-30.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk


Opdateret: 23. december 2005


 

Siden sidst opdateret: 12. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top