Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Hurtigt virkende insulinanaloger ikke bedre end humant insulin

Print

Hurtigt virkende insulinanaloger ikke bedre end humant insulin


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om undersøgelsen

  • I et Cochranereview sammenlignedes hurtigt virkende insulinanaloger, dvs. insulin lispro (Humalog), insulin aspart (NovoRapid) og insulin glulisin (Apidra), med almindeligt hurtigt virkende insulin.
  • 49 studier med i alt 8.274 patienter blev inkluderet.
  • Studierne var generelt af dårlig metodologisk kvalitet.
  • Ved type 1-diabetes var HbA1c var 0,1 % lavere ved behandling med insulinanaloger sammenlignet med insulin.
  • Der fandtes ingen forskel hos patienter med type 2-diabetes.
  • Der fandtes ingen forskelle i det totale antal hypoglykæmiske episoder.
  • Der fandtes færre svære og natlige hypoglykæmiske episoder ved brug af analogerne.
  • Bivirkningsfrekvensen var sammenlignelig.

Det mener IRF

  • De påviste forskelle i HbA1c er små og ikke klinisk relevante.
  • Der er behov for studier af højere metodologisk kvalitet, og langtidsstudier der vurderer såvel sikkerheden som insulinanalogernes effekt på diabetiske komplikationer som retinopati, proteinuri/nyreinsufficiens og fodsår.
  • De hurtigt virkende insulinanaloger kan ikke generelt anbefales frem for hurtig virkende insulin.
  • Til patienter med tendens til svære eller natlige tilfælde af hypoglykæmi kan behandling med analogerne forsøges.

Baggrund

Ved injektion af humant insulin binder 6 molekyler sig ofte til hinanden. Det kan øge tiden til det maksimale respons, fordi hexamererne skal dissociere, før cellerne kan optage insulinet.

 

De hurtigt virkende insulinanaloger er insulinmolekyler, der er manipuleret på forskellig vis, sådan at molekylerne ikke binder sig til hinanden. Virkningen indsætter derfor hurtigere, og virkningsvarigheden er kortere.

 

Der er tre hurtigt virkende insulinanaloger på det danske marked: insulin lispro (Humalog), insulin aspart (NovoRapid) og insulin glulisin (Apidra). Præparaterne er blevet markedsført som værende mere effektive, mere sikre og mere fleksible end hurtigt virkende insulin.

Metode

Design

Undersøgelsen var et Cochrane-review. For at blive inkluderet i reviewet skulle studierne:

  • sammenligne en hurtigt virkende insulinanalog med et hurtigt virkende insulin (uanset dosis, regime eller administrationsform)
  • være randomiserede (blindede eller ublindede, parallelle eller cross-over)
  • have en behandlingsvarighed på mindst 4 uger.

Primære endepunkter

  • Glykæmisk kontrol
  • Hypoglykæmi
  • Livskvalitet.

Sikkerhed

Som et af de sekundære endemål så man på antallet og sværhedsgraden af bivirkninger.

Finansiering

Ikke angivet.

Resultater

Inkluderede studier

1.529 studier blev identificeret, hvoraf kun 49 blev endeligt inkluderet.

  • 17 studier var parallelle studier
  • 59 % var multi-center studier
  • 76 % var sponsoreret af industrien
  • samtlige studier var publiceret efter 1995.

Inkluderede patienter

De 49 randomiserede undersøgelser omfattede i alt 8.274 patienter.

  • 6.184 havde type 1-diabetes
  • 5.547 var voksne
  • 141 var børn
  • 463 var teenagere
  • 33 var gravide
  • 1.983 havde type 2-diabetes
  • 107 havde gestationel diabetes.

Sammenlignede behandlinger

De 49 studier sammenlignede vidt forskellige regimer:

  • 37 sammenlignede insulin lispro med human insulin
  • 10 sammenlignede insulin aspart med human insulin
  • 1 studie sammenlignede insulin glulisin med human insulin
  • 1 sammenlignede insulin lispro/ insulin aspart med human insulin
  • 42 studier sammenlignede hurtigt virkende insulin analoger med eller uden tillæg af intermediært eller langtidsvirkende insulin med hurtigt virkende insulin med eller uden tillæg af intermediært eller langtidsvirkende insulin.

Glykæmisk kontrol

HbA1c hos type 1 diabetikere:

  • 22 studier inkluderet i metaanalysen.
  • HbA1c var 0,1 % (95 % CI: 0,2 til 0,1) lavere i insulinanaloggruppen.
  • De inkluderede studiers resultater var dog indbyrdes signifikant forskellige (P = 0,01).

Subgruppe-analyser:

  • Ved brug af både hurtigt virkende insulin/analog og intermediært eller langtidsvirkende insulin var HbA1c 0,1 % lavere (95 % CI: -0,1 til 0,0) i analoggruppen. Resultaterne fra de 15 studier var ikke homogene (P = 0,04).
  • Man fandt ingen signifikante forskelle i HbA1c hos børn, teenagere, gravide med type 1-diabetes eller gestationel diabetes.

HbA1c hos type 2-diabetikere:

  • 5 studier blev inkluderet i metaanalysen.
  • Behandlingerne gav samme resultat, idet den gennemsnitlige forskel var 0,0 % (95 % CI: -0,1 til 0,0).
  • Ingen af de inkluderede studier fandt forskelle.

Hypoglykæmi

Det var muligt at lave en metaanalyse af det totale antal hypoglykæmiske episoder per patient per måned (defineret som B-glukose < 2 – 3,9 mmol/l og/eller symptomer):

  • Hos type 1 diabetikere var antallet af episoder ens (gennemsnitlig forskel -0,2 (95 % CI -1,1 til 0,7)). Det brede konfidensinterval afspejler, at resultaterne i disse 10 studier indbyrdes var meget varierende (P < 0,001).
  • Hos type 2 diabetikere fandt man heller ingen forskel. Resultaterne var konsistente i de inkluderede tre studier (P = 0,8).

28 studier rapporterede antal svære hypoglykæmiske episoder. Definitionen varierede fra tredje parts hjælp til koma og/eller brug af glukose eller glukagon og antallet blev gjort op som episoder per 100 person-år:

  • Incidensen varierede hos type 1 diabetikere fra 0 til 247,3 episoder (median 21,8) ved brug af analogerne og fra 0 til 544 (median 46,1) for humant insulin.
  • Hos type 2 diabetikere varierede incidensen fra 0 til 30,3 episoder (median 0,3) ved brug af analogerne og fra 0 til 50,4 (median 1,4) for humant insulin.

Natlig hypoglykæmi defineredes som totale hypoglykæmiske episoder eller svær hypoglykæmi og blev opgjort fra midnat til kl. 6 eller fra sengetid til morgenmad:

  • Tre ud af fire studier med type 1 diabetikere viste signifikant færre episoder/mindre andel af patienter med natlig hypoglykæmi ved brug af analogerne. 
  • Et ud af tre studier med type 2 diabetikere viste signifikant færre episoder ved brug af analogerne.

Livskvalitet

Livskvalitet blev undersøgt på mange forskellige måder. Syv studier undersøgte livskvalitet ved hjælp af det validerede DTSQ – Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire hos type 1 diabetikere: 

  • I tre studier fandtes ingen forskel mellem analogerne og insulin.
  • I de øvrige fire studier fandt man højere livskvalitet hos brugerne af analogerne.

Sikkerhed

Over halvdelen af de inkluderede studier rapporterede bivirkninger:

  • Samlet set var frekvens og type sammenlignelige i de to grupper.
  • De fleste bivirkninger var milde og forbigående (hovedpine, influenzalignende symptomer og luftvejs infektioner).
  • Analogernes mulige carcinogenicitet og indflydelse på udvikling af diabetiske følgesygdomme blev ikke undersøgt i nogen af studierne.
  • Andelen af dropouts var ens i de to grupper.

Økonomi

Analogerne er dyrere end almindeligt hurtigt virkende insulin. Prisforskellen er ca. 120 kr. for en pakning med 5 x 3 ml. Der ydes generelt tilskud til både analoger og insulin.

Diskussion

De fundne forskelle i glykæmisk kontrol er meget små og spørgsmålet er, om en forskel på -0,1 % i HbA1c er klinisk relevant? Der var i studierne stor forskel på det opnåede HbA1c-niveau; i et studie 6,2 %, i et andet 9,4 % (lavere i studierne omhandlende gestationel diabetes). Da man ikke har undersøgt udviklingen af diabetiske senkomplikationer i relation til det beskedne ekstra fald, kan det ikke med sikkerhed siges, at faldet har relevans.

 

Bivirkningsprofilen er ikke overbevisende bedre for analogerne end for insulin og langtidssikkerheden ved brug af analogerne er endnu ikke undersøgt. Den strukturelle lighed med IGF-I har vakt bekymring for, at analogerne stimulerer celledeling og udvikling af diabetiske senkomplikationer. Dette er alvorlige bivirkninger, og sikkerheden bør undersøges i langtidsstudier.

 

Størsteparten af de inkluderede studier var metodologisk dårlige. Svaghederne var bl.a. manglende beskrivelse af randomiseringsmetoden, manglende blinding af enten patienter eller assessorer, dårlig beskrivelse af dropouts og manglende intention-to-treat analyse. Desuden manglede beskrivelser af sværhedsgraden af patienternes diabetes, anden medicin blev ikke beskrevet, og compliance blev ikke undersøgt. Selvom holdet bag dette review kontaktede samtlige forskere for upubliceret materiale, fik de kun ekstra data fra én. Risikoen for publication bias er derfor også stor.

 

IRF finder med baggrund i de foreliggende data, at de hurtigt virkende insulinanaloger ikke generelt kan anbefales frem for hurtigt virkende insulin. Til patienter med tendens til svære eller natlige tilfælde af hypoglykæmi kan behandling med analogerne forsøges.

Referencer

  1. Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, Jeitler K, Horvath K, Narath M, Gfrerer R, Pieber TR. Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.:CD003287.pub4. DOI: 10.1002/14651858.CD003287.pub4.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 15. august 2006


 

Siden sidst opdateret: 12. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top