Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Glitazoner og hjertesvigt

Print

Glitazoner og hjertesvigt


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om analysen

  • Ved hjælp af teleo-analyse blev sammenhængen mellem glitazonbehandling og udvikling af hjertesvigt vurderet (1). Man fandt, at glitazoner relativt fordobler risikoen for hjertesvigt. 
  • Forfatterne skønner numbers needed to harm (NNH) til ca. 50 ved 2,2 års behandling. 
  • Hjertesvigt udvikledes mediant 24 uger efter behandlingsstart. 
  • Det var ikke muligt at identificere specifikke risikofaktorer.
  • Bivirkningen sås hos begge køn, hos både ældre og yngre, og uanset om dosis af glitazon var lav eller høj.  

Det mener IRF 

  • At glitazonbehandling øger risikoen for hjertesvigt er veldokumenteret. 
  • Sammenhængen gælder tilsyneladende både harmløse ødemer og alvorlig, indlæggelseskrævende hjertesvigt. 
  • Der er data, der taler for, at glitazonbehandling foruden hjertesvigt også kan være associeret med andre alvorlige risici. Det gælder frakturer hos kvinder (2), makulaødem (3) og cancer (4). FDA har konkluderet, at behandling med rosiglitazon er associeret med en øget risiko for myokardieinfarkt (5). 
  • Alt taget i betragtning vil IRF tilråde en vis tilbageholdenhed med anvendelsen af glitazoner ud over specielle tilfælde, indtil bedre effekt- og sikkerhedsdata foreligger.  

Baggrund

Glitazoner er en forholdsvis ny lægemiddelgruppe mod type 2-diabetes. Det er velkendt, at glitazoner kan medføre væskeretention og ødemer, og aktuel eller anamnestisk hjertesvigt angives som kontraindikation for glitazonbehandling. En række data tyder dog på, at glitazoner kan forårsage hjertesvigt også hos patienter uden tidligere tegn til hjertesygdom. IRF har tidligere påtalt dette i studieanmeldelser (6, 7).  

 

Ved en teleo-analyse bruger man data fra både randomiserede studier, observationelle studier og kasuistikker for at vurdere en sammenhæng. En teleo-analyse adskiller sig således fra en meta-analyse, fordi den kombinerer data fra studier med forskellig design i stedet for kun studier med en bestemt slags design (fx randomiserede studier) (8).  

 

Forfatterne til den her anmeldte artikel brugte en teleo-analyse til at belyse sammenhængen mellem glitazonbehandling og udvikling af hjertesvigt.  

Metode

Randomiserede studier søgtes i referencelisten til to tidligere meta-analyser og ved søgning i PubMed og på producenternes web-sider. For at inkluderes skulle studierne være af mindst 6 måneders varighed, sammenligne rosiglitazon eller pioglitazon med placebo og angive numeriske data over forekomsten af hjertesvigt.  

 

Observationelle studier søgtes i Medline. For at inkluderes skulle det dreje sig om observationelle studier med kontrolgruppe, hvis datapræsentation gjorde det muligt at fremregne en odds-ratio for nydiagnosticeret hjertesvigt.  

 

Kasuistikker søgtes på PubMed, Embase og Google Scholar. Desuden vurderedes alle bivirkningsrapporter for rosiglitazon og pioglitazon, som er rapporteret til den canadiske lægemiddelmyndighed.  

 

De randomiserede og observationelle studier brugtes til at vurdere den statistiske sammenhæng mellem glitazonbehandling og hjertesvigt og hyppigheden af denne bivirkning. Kasuistikkerne og de spontane bivirkningsrapporter brugtes til at vurdere tidsforløb, dosisafhængighed og mulige risikofaktorer for udvikling af bivirkningen.   

 

Der fremgår ikke af artiklen, hvordan studiet finansieredes.  

Resultater 

  • Der var tre randomiserede studier med i alt 10.000 patienter. Poolet odds-ratio for hjertesvigt ved glitazonbehandling var 2,1 (95 % konfidensinterval (CI) 1,08-4,3); p=0,03).   
  • Der var fire observationelle studier med i alt 67.000 patienter. Poolet odds-ratio for hjertesvigt ved glitazonbehandling var 1,55 (CI: 1,33-1,80; p<0,00001).   
  • Kasuistikkerne og bivirkningsrapportering viste, at bivirkningen forekommer hos begge køn, hos både ældre og yngre og uanset om dosis af glitazon er lav eller høj. Bivirkningen debuterede mediant 24 uger efter behandlingsstart. Ni patienter døde.    

Diskusion

At glitazonbehandling øger risikoen for hjertesvigt er veldokumenteret, hvilket IRF har påtalt i to tidligere studieanmeldelser (6, 7). Sammenhængen understreges yderligere af den foreliggende teleo-analyse.

 

De randomiserede studier indikerer således, at glitazoner fordobler risikoen for hjertesvigt. Hvor stor er så den absolutte risikoøgning. Forfatterne skønner (med udgangspunkt i et kohortestudie over risikoen for udvikling af hjertesvigt ved diabetes) numbers needed to harm (NNH) til ca. 50 ved 2,2 års behandling.

 

Drejer det sig så om alvorlig hjertesvigt eller blot harmløse ødemer? Tre af de fire inkluderede observationelle studier vurderede faktisk kun hjertesigt, der krævede sygehusindlæggelse. I det store randomiserede studie PROactive var der 50 % højere risiko for indlæggelseskrævende hjertesvigt i glitazongruppen sammenlignet med placebogruppen, hvilket gav et NNH for alvorlig hjertesvigt på ca. 50 ved en behandlingstid på knap 3 år (6). Der er således ikke holdepunkter for antagelsen, at hjertesvigt forårsaget af glitazoner generelt skulle være mindre alvorlig end andre former for hjertesvigt.

 

Risikoen for hjertesvigt skal selvfølgelig afvejes mod eventuelle kliniske fordele ved glitazonbehandling. Imidlertid er der stort set ingen data, der tyder på, at glitazoner mindsker risikoen for klinisk relevante endepunkter. Tværtimod taler analyser for, at rosiglitazon øger risikoen for myokardieinfarkt sammenlignet med placebo, metformin eller SU-præparater (9, 10), hvilket FDA også for nylig har konkluderet (5). Aktuelle Cochrane-rapporter konkluderer, at der ikke foreligger dokumentation for, at pioglitazon eller rosiglitazon har positiv effekt på mortalitet, morbiditet eller livskvalitet, men der er en øget risiko for ødemer (10, 11). 

 

Der er data, der taler for at, glitazonbehandling foruden hjertesvigt også kan være associeret med andre alvorlige risici. Det gælder frakturer hos kvinder (2), makulaødem (3) og cancer (4).

 

Signalerne om øget forekomst af cancer bør tages alvorligt, ikke mindst med tanke på, at glitazoner allerede i moderat dosering er cancerogene i dyreforsøg (12).

 

Desuden medfører glitazonbehandling vægtøgning og stigende taljemål (13).

 

Alt taget i betragtning vil IRF tilråde en vis tilbageholdenhed med anvendelsen af glitazoner ud over specielle tilfælde, indtil bedre effekt- og sikkerhedsdata foreligger.  

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer 

  1. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Thiazolidinediones and Heart Failure: A Teleo-Analysis. Diabetes Care 2007;30:2148-53.   
  2. Institut for Rationel Farmakoterapi. Glitazoner øger risikoen for frakturer hos kvinder. 28. marts 2007. http://irf.dk/dk/aendrede_retningslinjer/glitazoner_oeger_risikoen_for_frakturer_hos_kvinder.htm  
  3. Glitazones and macular oedema. Prescrire Int. 2006;15:139.   
  4. Ramos-Nino ME, MacLean CD, Littenberg B. Association between cancer prevalence and use of thiazolidinediones: results from the Vermont Diabetes Information System. BMC Med 2007;5:17.  
  5. Rosen CJ. The Rosiglitazone Story — Lessons from an FDA Advisory Committee Meeting. Published at www.nejm.org August 8, 2007 (10.1056/NEJMp078167). http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMp078167?query=TOC 
  6. Instititut for Rationel Farmakoterapi. PROactive. 28. oktober 2005. http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/studieanmeldelse_proactive.htm  
  7. Instititut for Rationel Farmakoterapi. DREAM-studiet. 5. december 2006. http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/dream-studiet.htm  
  8. Wald NJ, Morris JK. Teleoanalysis: combining data from different types of study. BMJ 2003;327:616-8. 
  9. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356:2457-2471.   
  10. Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Clar C, Ebrahim SH. Rosiglitazone for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD006063. DOI: 10.1002/14651858.CD006063.pub2.
  11. Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Clar C, Ebrahim SH. Pioglitazone for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4. Art. No.: CD006060. DOI: 10.1002/14651858.CD006060.pub2. 
  12. El-Hage J. Preclinical and Clinical Safety Assessments for PPAR Agonists, Center for Drug Evaluation and Research. FDA 2004. http://www.fda.gov/cder/present/DIA2004/Elhage.ppt     
  13. Lindberg M, Astrup A. The role of glitazones in management of type 2 diabetes. A DREAM or a nightmare? Obesity Reviews, OnlineEarly Articles. Published article online: 20-Jun-2007. doi: 10.1111/j.1467-789X.2007.00399.x    

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 31. august 2007  


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top