Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Gennembruddet i behandlingen af Alzheimers sygdom lader vente på sig

Print

Gennembruddet i behandlingen af Alzheimers sygdom lader vente på sig


Bemærk, at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

Dobbeltblindt placebo-kontrolleret forsøg med gamma-sekretase-hæmmeren semagacestat (1). 1537 patienter med sandsynlig Alzheimers sygdom blev randomiseret til behandling med 100 mg semagacestat daglig, 140 mg semagacestat daglig eller placebo. Ændringer i kognition og dagligt funktionsniveau fra baseline til uge 76 blev vurderet ved anvendelsen af veletablerede psykometriske måleskalaer.

 

Semagacestat havde ingen relevant klinisk effekt, og sammenlignet med placebo fik patienter behandlet med 140 mg semagacestat en tydelig forværring af funktionsevnen. Herudover havde begge de aktivt behandlede grupper et større vægttab, flere tilfælde af hudkræft og infektioner samt en række væsentlige ændringer i laboratoriefund.

 

Markedsudviklingen af semagacestat er stoppet.

 

Det mener IRF

• Det refererede studie er et nyt eksempel på, at der ofte ikke er overensstemmelse mellem tillokkende hypoteser for lægemidlers virkningsmekanisme og den kliniske effekt.

• Kolinesterasehæmmere og memantin har kun beskeden klinisk effekt ved Alzheimers sygdom, men kan anvendes, da der ikke er andre medicinske behandlingsmuligheder.

 

Baggrund

Årsagen til Alzheimers sygdom kendes ikke, men patofysiologisk er tilstanden karakteriseret ved ophobning af skadelige proteinstoffer i hjernebarken, beta-amyloide plaques ekstracellulært og neurofibrillære tangles intracellulært.

 

Dannelsen af amyloide plaques forudgås af enzymatisk spaltning af amyloid precursor protein (APP), og det har været antaget, at lægemidler der kan svække denne proces, fx de såkaldte gamma-sekretase-hæmmere, kunne standse udviklingen af Alzheimers sygdom.

 

Et stort studie i N Engl J Med (1) giver et aktuelt eksempel på, at der ikke altid er overensstemmelse mellem tillokkende hypoteser for lægemidlers virkningsmekanisme og den kliniske virkelighed.

 

Metode

Dobbeltblindt placebo-kontrolleret forsøg med gamma-sekretase-hæmmeren semagacestat. 1537 patienter med sandsynlig Alzheimers sygdom blev randomiseret til behandling med 100 mg semagacestat daglig, 140 mg semagacestat daglig eller placebo.

 

Ændringer i kognition fra baseline til uge 76 blev vurderet ved anvendelse af den veletablerede Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive Section (ADAS-Cog). Skalaen går fra 0 til 70 og højere score indikerer større kognitiv svækkelse. Ændringer i dagligt funktionsniveau blev vurderet med Alzheimer’s Disease Consortium Study - Activities of Daily Living Inventory (ADCS-ADL). Denne skala går fra 0 til 78 og højere score angiver bedre funktion.

 

Resultater

Forsøget blev afbrudt før planlagt, da en interim analyse viste, at aktivt behandlede patienter klarede sig dårligere end de placebobehandlede.

 

Da forsøget blev stoppet var der 189 patienter i gruppen der fik placebo, 153 i gruppen, der blev behandlet med 100 mg semagacestat og 121 i gruppen, der fik 140 mg semagacestat.

 

ADAS-Cog og ADCS-ADL score blev forværret i alle 3 grupper (Tabel 1). Sammenlignet med placebo fik patienter behandlet med 140 mg semagacestat en tydelig forværring af funktionsevnen, og det har efterfølgende vist sig, at der ingen fremgang var 7 måneder efter at lægemidlet blev seponeret. Herudover havde begge de aktivt behandlede grupper et større vægttab, flere tilfælde af hudkræft og infektioner samt en række væsentlige ændringer i laboratoriefund.

 

Tabel 1. Gennemsnitlig ændring i ADAS-Cog og ADCS-ADL score. CI angiver 95 % confidens interval og N antal patienter inkluderet i analysen.

 

Behandling

ADAS-Cog score

ADCS-ADL score

Placebo

6,4 (CI   5,48 til 7,40)

N = 486

-9,0 (CI   -10,37 til -7,67)

N = 480

100 mg semagacestat

7,5 (CI   6,44 til 8,53)

N = 483

-10,5 (CI -11,94 til -9,07)

N =481

140 mg semagacestat

7,8 (CI   7,72 til 8,85)

N = 497

-12,6   (CI – 14,1 til -11,2)

N = 490

 

Diskussion

Der er et presserende behov for udvikling af lægemidler, der kan standse eller bremse udviklingen af Alzheimers sygdom.

 

Den aktuelle standardbehandling er kolinesterasehæmmere og i udvalgte tilfælde memantin (2). Kolinesterasehæmmere og memantin har dog kun en beskeden klinisk effekt, men den fortsatte anvendelse anses for berettiget, da der lige nu ikke er andre medicinske behandlingsmuligheder.

 

Flere lægemiddelfirmaer har satset stort på udviklingen af gamma-sekretase-hæmmere, men forskningen er nu sat i stå. Flere fase 3 studier har ud over manglende klinisk effekt påvist helbredstruende ændringer i immunsystemet.

 

Forsøg med monoklonale antistoffer rettet mod beta-amyloid har også givet skuffende resultater.

 

Referencer

1. Doody RS, Raman R, Farlow M , Iwatsubo T, Vellas B, Joffe S et al. A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2013; 369: 341-50. 2. http://www.irf.dk/dk/rekommandationsliste/baggrundsnotater/nervesystemet_analgetika_og_psykofarmaka/atc-gruppe_n06d_-_midler_mod_demens.htm

 

Kontaktperson på IRF: Læge Bjørn Krølner bjk@dkma.dk

Institut for Rationel Farmakoterapi, 28. august 2013

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 5. februar 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top