Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Forhøjet s-homocystein

Print

Forhøjet s-homocystein


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Uanset der er god dokumentation for, at s-homocystein er en risikomarkør og kan være involveret i den arteriosklerotiske proces, er der ikke dokumentation for, at intervention i form af behandling med B-vitaminer kan reducere risikoen for hjerte-karsygdom, hverken anvendt primær- eller sekundærprofylaktisk. Det viser tre nyere randomiserede studier, som IRF anmelder.

 

Ny surrogatparameter - homocystein

Surrogatparametre er et kendt fænomen i den kardiovaskulære medicin. Serum-kolesterol er et godt eksempel: Der er en sammenhæng mellem s-kolesterol og risikoen for udvikling af/recidiv af hjerte-karsygdom. Indtil 1994 var det ikke lykkedes at vise, at interventionen, kolesterolsænkende behandling, kunne reducere risikoen for sygdom. Først med 4s studiet og senere randomiserede studier lykkedes det at vise, at behandlingen også havde effekt på reelle endepunkter. Det understregede betydningen af gode randomiserede studier.

 

Sammenhængen mellem risikoen for aterosklerotisk hjertesygdom og forhøjet homocysteinniveau i blodet har været kendt i næsten 40 år (1), men først senere accepteret på baggrund af bl.a. en metaanalyse af prospektive observationsstudier, der viste at en 25 % reduktion i s-homocysteinkoncentrationen er ensbetydende med en 11 % relativt mindre risiko for at udvikle iskæmisk hjertesygdom og en 19 % mindre risiko for apopleksi hos raske personer (2). Tilsvarende er hos kardiovaskulært syge personer fundet en endog tydeligere sammenhæng mellem stigende s-homocystein og øget risiko for nye tilfælde (3).


Af betydning for homocysteins metabolisme er folinsyre, B6 og B12- vitaminerne således, at mangel på B-vitaminerne begrænser metabolismen og dermed medfører et forhøjet s-homocystein.

 

Effekt af intervention

Et interessant spørgsmål er derfor, om behandling med B-vitaminerne ud over at sænke homocystein har en gunstig indflydelse på reelle endepunkter af kardiovaskulære sygdomme.


For at belyse dette er der nu publiceret 3 randomiserede studier (4, 5, 6), som kort skal omtales:

 

  • 3.680 patienter med akut iskæmisk apopleksi blev randomiseret til behandling med højdosis vitaminbehandling (25 mg B6, 0,4 mg cobalamin og 2,5 mg folinsyre) eller tilsvarende lavdosis B-vitaminbehandling i et dobbeltblindt design i 2 år (4). Primært endepunkt var nyt iskæmisk insult og sekundære endepunkter var koronar hjertesygdom og død.
    Der fandtes, som i observationsstudierne, sammenhæng mellem patienternes udgangsniveau af s-homocystein og ovenstående primære endepunkt, men der fandtes ingen effekt af højdosis B-vitaminbehandlingen sammenlignet med lavdosisbehandlingen på nogle endepunkter, på trods af, at højdosisbehandlingen medførte et fald i s-homocystein på 2 – 2,5 µmol mere end under lavdosisbehandling. Forfatterne gjorde sig overvejelser om studiets varighed og udgangsniveauet for s-homocystein, som muligvis ikke var højt nok.
  • I HOPE 2-studiet blev 5.522 patienter med erkendt kardiovaskulær sygdom og/eller diabetes mellitus randomiseret til behandling med kombineret folinsyre (2,5 mg), vitamin B6 (50 mg) og cobalamin (1 mg) eller placebo i 5 år (5). Primært endepunkt var en kombination af død af kardiovaskulære årsager, myokardieinfarkt og apopleksi. Sekundære endepunkter var total antal iskæmiske events, død af enhver årsag, indlæggelse pga. ustabil angina, hjerteinsufficiens, med henblik på revaskularisering samt incidens af og død pga. cancer.

    På trods af en reduktion af s-homocystein på 3,3 µmol/l i den aktivt behandlede gruppe i forhold til placebogruppen fandtes ingen effekt på hverken primære eller sekundære endepunkter. Antallet af strokes var reduceret i den aktivt behandlede gruppe (4 % over for 5,3 % blandt placebobehandlede med et bredt sikkerhedsinterval på 0,59-0,97, p=0,03). Forfatterne tillægger ikke denne effekt særlig betydning pga. det lille antal og manglende justering for effekt-multiplicitet.
  • I det norske NORVIT studie (6) blev 3.749 patienter med akut myokardieinfarkt inden for de sidste 7 dage randomiseret til behandling med én af følgende: 

    1. Kombination af 0,8 mg folinsyre, 0,4 mg B12, og 40 mg B6
    2. 0,8 mg folinsyre og 0,4 mg B12
    3. 40 mg B6
    4. Placebo.

Opfølgningstiden var mediant 40 måneder. Det primære endepunkt var en kombination af nyt fatalt eller nonfatalt myokardieinfarkt, fatal eller nonfatal apopleksi eller pludselig død af koronar hjertesygdom. Der var flere kardiovaskulære sekundære endepunkter. På trods af et fald i s-homocystein på 3,2 til 3,6 µmol/l i de 2 grupper af kombinationsbehandlede fandtes ingen forskel i hyppigheden af de primære endepunkter sammenlignet med placebo. Faktisk var der i gruppen behandlet med de 3 B-vitaminer en absolut øget risiko på 5 % svarende til NNT på 20 over 3½ år for et primært endepunkt.

 

Diskussion

Den manglende effekt af reduktion i s-homocystein ved hjælp af B-vitaminerne udelukker ikke "homocystein-hypotesen". Resultaterne af de nævnte studier kan afspejle en skadelig effekt af B-vitaminerne, idet de kan udløse celleproliferation eller påvirke metyleringsprocesser, der muligvis promoverer aterosklerosen, hvilket diskuteres indgående i en ledsagende editorial (7). Der er derfor god grund til at afvente nye randomiserede studier med stoffer, der kan øge omsætningen af homocystein til cystein eller på anden måde sænke s-homocystein.

 

Konklusion

Uanset om der er god dokumentation for, at s-homocystein er en risikomarkør og kan være involveret i den arteriosklerotiske proces, er der ikke dokumentation for at intervention i form af behandling med B-vitaminer kan reducere risikoen for hjerte-karsygdom, hverken anvendt primær- eller sekundærprofylaktisk.


Referencer

  1. McCully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteiosclerosis. Am J Pathol 1969;56:111-28. 
  2. Homocystein Studies Collaboration. Homocystein and risk of ischaemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA 2002;288:2015-22.
  3. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocystein and cardiovascular disease: evidence on causality from meta-analysis. BMJ 2002;325:1202.
  4. Toole JF, Malinow MR, Chambless LE et al. Lowering homocystein in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction and death (VISP trial). JAMA 2004;291:565-75.
  5. HOPE 2 Ivestigators. Homocystein lowering with foloc acid and B vitamins in vascular disease. N Engl. J. Med 2006;354:1567-77.
  6. Bønaa KH, Njølstad I, Ueland PM et al. Homocystein lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med 2006;354:1578-88.
  7. Loscalzo J. Homocystein trials – clear outcomes for complex reasons. N Engl J Med 2006;354:1629-32.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 6. juni 2006


 

Siden sidst opdateret: 12. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top