Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Fenofibrat og simvastatin ikke bedre end simvastatin alene

Print

Fenofibrat og simvastatin ikke bedre end simvastatin alene


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Fenofibrat + simvastatin ikke bedre end simvastatin alene hos personer med type 2-diabetes.
ACCORD Lipid trial

Kort om studiet

  • 5.518 personer med type 2-diabetes i behandling med simvastatin blev randomiseret til behandling med simvastatin + fenofibrat eller placebo. Undersøgelsen løb over 4,7 år.
  • Det primære kombinerede endepunkt var ikke letalt myokardieinfarkt, ikke letal apopleksi eller kardiovaskulær død, som per år forekom hos 2,2 % i fenofibratgruppen mod 2,4 % i placebogruppen.
  • Hazard ratio var 1,08 (95 % CI 0,79 til 1,08, P=0,32). Der var ikke statistisk signifikant forskel på død i de 2 grupper.

 

Det mener IRF

  • Undersøgelsen tyder på, at personer med type 2-diabetes og høj risiko for kardiovaskulær sygdom, men kun let forhøjet triglycerid ikke har glæde af behandling med simvastatin + fenofibrat frem for simvastatin alene.
  • Det står stadig hen i det uvisse, om patienter med type 2-diabetes med højt triglycerid kan have gavn af et fibrat som supplement til statin.
  • Det er spørgsmålet, om undersøgelsens resultat kan udstrækkes til alle fibrater.
  • Fibrater sænker VLDL og i visse tilfælde chylomikronkoncentrationen. LDL kan falde eller stige, og HDL kan stige. Fenofibrat er ikke på det danske marked. I Danmark markedsføres kun gemfibrozil mens bezafibrat kan rekvireres med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen.

Baggrund


Patienter med type 2-diabetes har øget risiko for aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom. Den øgede risiko er associeret med faktorer som hypertension og dyslipidæmi med øget plasmaniveau af triglycerid og lavt niveau af HDL kolesterol.
Selv om statiner er effektive hos patienter med type 2-diabetes, er hyppigheden af kardiovaskulære hændelser øget selv efter statinbehandling. Behandling med fibrat har givet varierende resultater (2,3).

 

Metode


ACCORD undersøgelsen er en multicenterundersøgelse fra USA og Canada. 10.251 højrisiko patienter med type 2-diabetes indgik i undersøgelsen. Patienterne blev randomiseret til deltagelse i ACCORD glycemia trial (intensiv eller standard glykæmisk kontrol). Derudover blev 5.518 også randomiseret til ACCORD lipid trial og de resterende 4.733 blev randomiseret til ACCORD BP trial (intensiv eller standard BT-kontrol).
Patienter med type 2-diabetes og HbA1c >7,5 % i alderen 40 til 79 år kunne indgå i ACCORD lipid trial, hvis de havde klinisk kardiovaskulær sygdom, desuden patienter i alderen 55 til 79 år, hvis de havde subklinisk kardiovaskulær sygdom eller mindst 2 kardiovaskulære risikofaktoere. LDL kolesterol skulle være 1,55 til 4,65 mmol/l og HDL kolesterol under 1,42 for kvinder og under 1,29 for mænd. Endvidere skulle triglycerid være under 8,5 mmol/l, hvis de ikke fik lipidbehandling eller under 4,5 mmol/l hvis de fik behandling.
Ublindet behandling med simvastatin efter nationale guidelines blev startet ved randomisering.
Fastende plasma lipidprofil blev målt efter 4, 8 og 12 måneder og herefter hvert år.
Det primære udfald var første forekomst af ikke letalt myokardieinfarkt, ikke letal apopleksi eller kardiovaskulær død.

Sekundære udfald var:


  • Kombinationen af primært udfald + revaskularisation eller indlæggelse for hjertesvigt, 
      ”makrovaskulært udfald”.
  • Kombinationen af letale koronare tilfælde og ikke letal myokardieinfarkt eller ustabil angina,
      ”major coronary events”.
  • Ikke letal myokardieinfarkt.
  • Letal eller ikke letal apopleksi.
  • Samlet død.
  • Kardiovaskulær død.
  • Indlæggelse eller død af hjertesvigt.

Fenofibrat blev doneret af Abbott Laboratories og simvastatin af Merck. Firmaerne spillede ingen rolle ved design eller analyse af undersøgelsen.

 

Resultater


2.765 personer blev randomiseret til blindet behandling med simvastatin + fenofibrat og 2.753 til simvastatin + placebo.
Deltagerne var i gennemsnit 62 år gamle. 31 % var kvinder. 37 % havde tidligere haft kardiovaskulære tilfælde, og ca. 60 % var i behandling med simvastatin inden undersøgelsens start. Den gennemsnitlige opfølgningstid for det primære udfald var 4,7 år og for død 5 år. Ved undersøgelsens slutning var 77,3 % i fenoprofengruppen og 81,3 % i placebogruppen i behandling med studiemedicin efter planen, og 80 % tog fortsat simvastatin.

 

Tabel 1. Primære og sekundære udfald

  Fenofibrat Placebo

Hazard ratio

(95 % CI)
P værdi
Primært udfald 291 310 0,92 (0,79 til 1,08) 0,32*
Sekundære udfald
Makrovaskulært udfald 641 667 0,94 (0,85 til 1,05) 0,30
Major coronary events 332 353 0,92 (0,79 til 1,07) 0,26
Ikke letal myokardieinfarkt 173 186 0,91 (0,74 til 1,12) 0,39
Apopleksi samlet 51 48 1,05 (0,71 til 1,56) 0,80
 - ikke letal 47 40 1,17 (0,76 til 1,78) 0,48
Død samlet 203 221 0,91 (0,75 til 1,10) 0,33*
 - kardiovaskulær     0,86 (0,66 til 1,12) 0,26
Letalt og ikke letal hjertesvigt 120 143 0,82 (0,65 til 1,05) 0,10

*P værdier justeret efter interim monitorering.

 

Det primære udfald forekom hos 2,2 % i fenofibratgruppen mod 2,4 % i placebogruppen. Denne forskel er ikke statistisk signifikant.

 

Bivirkninger

 

Øgning af kreatinin kinase til mere end 10 gange øverste normalområde forekom hos 10 personer (0,4 %) i fenofibrargruppen og hos 9 (0,3 %) i placebogruppen.

Øgning af alanin aminotransferase til mere end 3 gange øverste normalområde forekom hos 52 personer (1,9 %) i fenofibrargruppen og hos 40 (1,5 %) i placebogruppen.

S-kreatinin blev i fenofibratgruppen det første år øget fra 82 til 97 μmol/l og var herefter stabil. I Placebogruppen steg det fra 82 til 92 μmol/l.

Undersøgelsen blev afbrudt hos 66 (2,4 %) i fenofibratgruppen og hos 30 (1,1 %) i placebogruppen pga. nedsættelse af  glomerulær filtrationsrate (GFR).

Ved sidste besøg fik 440 personer (15,9 %) i fenofibratgruppen og 194 (7,0 %) i placebogruppen reduceret dosis af fenofibrat/placebo pga. nedsat GFR.

Der er øget risiko for udvikling af myositis eller rhabdomyolyse ved samtidig behandling med statin og fibrat. Denne risiko blev ikke påvist i undersøgelsen.

 

Lipider

 

Tabel 2. Ændring af lipider i løbet af undersøgelsen.

  Fenofibrat Placebo
LDL kolesterol mmol/l 2,59 → 2,10 2,61 → 2,07
HDL kolesterol mmol/l 0,98 → 1,07 0,99 → 1,05
Triglycerid mmol/l 1,85 → 1,38 1,81 → 1,63

 

 

Diskussion


Ved subgruppeanalyse fandt man, at patienter med dyslipidæmi dvs. HDL kolesterol i den laveste 1/3 (gennemsnit 0,76 mmol/l) og triglycerid i den højeste 1/3 (gennemsnit 3,21 mmol/l) så ud til at have gavn af behandling med fenofibrat i modsætning til de øvrige patienter, som i gennemsnit havde HDL 1,03 mmol/l og triglycerid 1,63 mmol/l.
Fra start til 4 måneder steg HDL kolesteol i dyslipidæmigruppen 12,9 % og triglycerid faldt med 35,0 %. Hos de øvrige patienter steg HDL kolesterol 7,3 % og triglycerid faldt med 24,1 %.
Post hoc analyser af den karakter kan i bedste fald være hypotesegenererende.
Det står stadig hen i det uvisse, om patienter med type 2-diabetes med højt triglycerid kan have gavn af et fibrat som supplement til statin.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 3. maj 2010.

 

Referencer


  1. The ACCORD Study Group. Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2010 Mar 18. [Epub ahead of print]
  2. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs high-density lipoprotein intervention trial (VA-HIT). Arch Intern Med 2002;162:2597-604.
  3. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849-61. [Errata, Lancet 2006;368:1415, 1420.]

Anmeldelsen har været forelagt Erik Berg Schmidt, Dansk Cardiologisk selskab, som bl.a. har følgende kommentarer:

 

* Ptt have et mediant TG på 1.8 mmol/l der ligger marginalt ved øverste referencegrænse i de fleste laboratorier og mange ptt. havde derfor ikke hypertriglyridæmi. Det gør det jo unægteligt sværere for et triglyceridsænkende medikament at virke.
* der var en ret beskeden effekt af fenofibrat på TG (se også ovenfor) og ingen effekt på HDL kolesterol
* den prædefinerede subgruppe med TG i øverste tertil (TG > 2.3 mmol/l) kombineret med HDL i laveste tertil (< ca 1.0 mmol/l) havde en grænsesignifikant gunstig effekt. Dette svarer til fund i flere andre fibratstudier (i nogle tilfælde posthoc analyser).

Jeg er enig i at fibrater ikke nedsætter kardiovaskulær sygdom hos patienter med normalt/nærnormalt TG. Der er derimod en vis evidens for, at ptt med højere triglycerider og samtidigt lavt HDL kolesterol kunne have effekt af fibrater, omend mere definivt proof herfor mangler.

* Synes man skulle medinddrage Helsinki Heart studiet og bezafibrat in infarction prevention (BIP-studiet) i referencelisten, idet man så ville have de store fibratstudier nævnt. 

 

Opdateret 04-05-2010

 

 


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top