Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv ESPRIT – endelig evidens for dipyridamols effekt efter apopleksi

Print

ESPRIT – endelig evidens for dipyridamols effekt efter apopleksi


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

  • 2.700 patienter, som havde haft transitorisk cerebral iskæmi (TCI) eller en mindre iskæmisk apopleksi ("minor stroke") indenfor de sidste 6 måneder randomiseredes til enten dipyridamol (200 mg x 2) eller ingen behandling som tillæg til acetylsalicylsyre (ASA) 30-325 mg pr. dag (1).
  • Studiet var ikke blindet for patienter eller behandlere.
  • Patienterne var gennemsnitligt 63 år gamle, og de fleste havde ingen eller kun lette symptomer efter deres apopleksi/TCI. 94 % var selvhjulpne.
  • Patienterne blev fulgt i gennemsnitligt 3,5 år.
  • Signifikant færre patienter i kombinationsgruppen blev ramt af død af vaskulære årsager, apopleksi, ikke-dødelig akut myokardieinfarkt (AMI) eller alvorlig blødning (hazard ratio 0,80; NNT = 33, 95 % CI 18-253)
  • 20 % af patienterne i dipyridamolgruppen afbrød behandlingen indenfor 6 måneder pga. bivirkninger – oftest hovedpine.
  • I en præspecificeret metaanalyse af alle tidligere studier over kombinationen ASA + dipyridamol og de aktuelle data finder forfatterne, at tillæg af dipyridamol til ASA reducerer risikoen for nye kardiovaskulære hændelser efter apopleksi/TCI med ca. 18 % (relativ risikoreduktion).

Det mener IRF

  • Det er nu dokumenteret, at dipyridamol er til fordel for patienterne efter iskæmisk apopleksi og TCI.
  • Dipyridamol bør altid kombineres med ASA i overensstemmelse med referenceprogrammet for behandling af apopleksi (2).
  • ASA er bedst dokumenteret ved dosering 75-150 mg en gang daglig, mens dipyridamol bør gives som depottablet to gange dagligt. IRF finder det derfor mest hensigtsmæssigt at ordinere ASA og dipyridamol hver for sig, og ikke i form af en kombinationstablet med et lavere og muligvis utilstrækkeligt indhold af ASA. Den væsentligt højere ophørsrate pga. subjektive bivirkninger ved behandling med dipyridamol er yderligere et argument mod kombinationstabletten.

Baggrund

I referenceprogrammet for behandling af apopleksi anbefales dipyridamol i depotformulering 200 mg x 2 som tillæg til acetylsalicylsyre 75 mg dagligt (ASA) (2). Der har imidlertid foregået en debat om, hvorvidt kombinationen egentlig er mere effektiv end monoterapi med ASA. Fire mindre studier viste ingen effekt, mens et større studie viste effekt (3). Den markante inkonsistens mellem studierne har skabt usikkerhed. Formålet med ESPRIT var at afgøre, om det egentlig er fordelagtigt for patienterne at få dipyridamol oveni ASA-behandlingen.

Metode

2.700 patienter, som havde haft transitorisk cerebral iskæmi (TCI) eller en mindre iskæmisk apopleksi ("minor stroke"= Rankin Scale højst 3) indenfor de sidste 6 måneder randomiseredes til dipyridamol eller ingen behandling som tillæg til ASA (30-325 mg).

 

De vigtigste eksklusionskriterier var mulige kardielle embolikilder (atrieflimren, klapsygdom eller nyligt AMI), karotisstenose, som skulle opereres samt kort forventet levetid.

 

Studiet var ikke blindet for patienter eller behandlere, men medlemmerne i endepunktskomitéen vidste ikke, hvorvidt patienten havde fået dipyridamol eller ej. Data blev analyseret ifølge "Intention to treat"-princippet.

 

Studiets primære endepunkt var sammensat af:

  • død af vaskulære årsager
  • ikke-dødelig apopleksi
  • ikke-dødelig akut myokardieinfarkt (AMI)
  • alvorlig blødning (dødelig blødning, intrakraniel blødning eller anden blødning, som krævede sygehusbehandling).

Den væsentligste sikkerhedsparameter, alvorlig blødning, var således bagt ind i det primære endepunkt.

 

 

Studiet finansieredes af non-for-profit-organisationer fra Singapore og Europa. Ingen af sponsorerne havde en kommerciel interesse i studiets resultater. Alle forfattere deklarerede, at de ikke havde interessekonflikter.

Resultater

Patienterne stammede fra 79 sygehuse i 14 lande. De var gennemsnitligt 63 år gamle. 2/3 var mænd. 60 % havde kendt hypertension, og næsten 40 % var rygere. Ca. halvdelen af patienterne blev inkluderet fra hollandske sygehuse.

 

Indekshændelsen var "minor stroke" hos 66 % og TCI hos ca. 30 %. Tre fjerdedele af patienterne havde enten ingen eller kun lette, ikke-begrænsende symptomer efter deres apopleksi/TCI. 94 % var selvhjulpne. De fleste blev randomiseret 1-6 måneder efter indekshændelsen. Gennemsnitlig opfølgningstid var 3,5 år.

 

ASA-dosis var gennemsnitligt 75 mg daglig, men variationen var stor. De hyppigst brugte døgndoser var:

  • 30 mg ASA – ca. 45 %
  • 75 mg ASA – ca. 15 %
  • 100 mg ASA – ca. 25 %.

Resultater

  • Signifikant færre patienter i kombinationsgruppen blev ramt af en hændelse, som indgik i det primære endepunkt. (hazard ratio 0,80; NNT = 33, 95 % CI 18-253).
  • Der var mod forventning færre alvorlige blødninger i kombinationsgruppen. Forskellen var grænsesignifikant.
  • Forskellen i det primære endepunkt var signifikant også efter eksklusion af de alvorlige blødninger.
  • I subgruppeanalyser sås ifølge forfatterne ingen tegn på, at effekten af dipyridamol skulle være afhængig af ASA-dosis. Disse subgruppeanalyser er dog ikke præsenteret i artiklen.
  • 34 % af patienterne i dipyridamolgruppen afbrød behandlingen pga. bivirkninger – oftest hovedpine. Efter 6 måneder havde 19 % afbrudt behandlingen i dipyridamolgruppen, hvilket skal sammenlignes med kun 3 % i ASA-gruppen.
  • I en præspecificeret metaanalyse af alle tidligere studier og de nye data fra ESPRIT fandt forfatterne stærke holdepunkter for at tillæg af dipyridamol til ASA reducerer risikoen for nye kardiovaskulære hændelser efter apopleksi/TCI (relativ risikoreduktion 18 %). 

Diskussion

ESPRIT var ikke blindet for patienter eller behandlere. Forfatterne hævder, at det næppe har påvirket resultatet, fordi endepunkterne var kliniske hændelser, og fordi medlemmerne i endepunktskomitéen ikke vidste, hvilken behandling patienten havde fået.

 

IRF mener, at det ikke blindede design alligevel er en væsentlig svaghed. Kendskabet til allokeringen kan have påvirket patienternes øvrige behandling og motivation til at gennemføre livsstilsforandringer. Der er fx ikke rapporteret, hvor mange patienter, der stoppede med at ryge i de to grupper. Andelen rygere ved randomisering var høj, næsten 40 %.

 

En anden svaghed gælder patientsammensætningen. I Danmark er den typiske apopleksipatient ikke en selvhjulpen person i 60-årsalderen. Det er ikke en selvfølgelighed, at resultaterne fra ESPRIT kan ekstrapoleres til ældre og mere invaliderede patienter.

 

Hvorfor var patienterne så unge og raske? Af artiklen fremgår ikke, hvor mange patienter, der blev screenet, eller hvordan patientselektionen foregik. Blev mange ældre patienter ekskluderet pga. ”kort forventet restlevetid”? Hvordan skulle det eksklusionskriterium egentlig fortolkes i praksis?  Det er også svært at forstå, hvorfor kun 11 % af patienterne påbegyndte dipyridamol indenfor den første uge efter deres apopleksi/TCI.

 

Forfatterne angiver at fordelene ved dipyridamol nås uanset ASA-dosis, men data over disse subgruppeanalyser præsenteres ikke. Stratifiering efter ASA-dosis er vigtig, eftersom effektivitet af dipyridamol tidligere kun er påvist i et studie, hvor ASA var lavt doseret (25 mg x 2).

 

På trods af disse svagheder mener IRF, at ESPRIT er et vigtigt bidrag til vor viden om dipyridamols effekter. Studiets resultat slår fast, at det er til fordel for patienter med tidligere TCI eller apopleksi uden store restsymptomer at kombinere ASA med dipyridamol.

 

Mekanismen for dipyridamols gavnlige effekt er ikke helt indlysende. Antagelsen om trombocythæmmende egenskaber modsiges af, at der var en tendens til færre alvorlige blødninger i kombinationsgruppen. Der er også teorier om, at dipyridamol har blodtrykssænkende og antiinflammatoriske effekter (4).

 

Der markedsføres en kombinationstablet, der indeholder 25 mg ASA og 200 mg dipyridamol formuleret som depottablet med kontinuerlig afgift over 10-14 timer. Optimal ASA-dosis til forebyggelse af kardiovaskulære hændelser kendes ikke, men der er betydeligt stærkere dokumentation for dosering 75 -150 mg en gang dagligt sammenlignet med dosering 25 mg to gange dagligt (5). Der er endvidere begrænset dokumentation for effekten af depotformulering af lavdosis-ASA. Dipyridamol bør derimod doseres som depottablet på 200 mg to gange dagligt. IRF finder det derfor mest hensigtsmæssigt at ordinere ASA og dipyridamol hver for sig.

 

Det taler også imod anvendelse af kombinationstabletten, at ca. en femtedel af patienterne tidligt stopper med dipyridamol pga. subjektive bivirkninger, oftest hovedpine. Det er i så fald bedre kun  at stoppe med dipyridamol (og fortsætte med ASA) end at stoppe med en kombinationstablet, der indeholder begge stoffer.

 

Se IRF's andre studieanmeldelser

Referencer

  1. ESPRIT Study Group; Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ et al. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1665-73.
  2. Referenceprogram for behandling af patienter med apopleksi fra 2005. http://www.sst.dk/publ/Publ2006/CEMTV/SfR/Apopl_refprg.pdf
  3. De Schryver ELLM, Algra A, van Gijn J. Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD001820. DOI: 10.1002/14651858.CD001820.pub2.
  4. Norrving B. Dipyridamole with aspirin for secondary stroke prevention. Lancet 2006;367:1638-9.
  5. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 9. juni 2006


 

Siden sidst opdateret: 12. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top