Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Er det lige meget om patienten dør eller gennemgår ballonudvidelse?

Print

Er det lige meget om patienten dør eller gennemgår ballonudvidelse?


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


En systematisk gennemgang af anvendelsen af sammensatte endepunkter i randomiserede studier

Kort om studiet

  • Problemer med brug af sammensatte endepunkter i randomiserede kardiovaskulære kliniske studier blev undersøgt på baggrund af en systematisk litteraturgennemgang.  (1).
  • Kun studier med sammensatte endepunkter, der var af klinisk betydning for patienten, blev inkluderede.
  • I 2/3 af studierne var der fuldstændige data for de enkelte hændelser, der indgik i de sammensatte endepunkter.
  • Blandt de hændelser, der indgik i de sammensatte endepunkter, var der generelt lavest eventrate for hændelser af stor klinisk betydning for patienten (fx død eller AMI) og langt større eventrate for hændelser af mindre klinisk betydning for patienten (fx brystsmerter eller operation).
  • I over halvdelen af studierne var der stor eller moderat stor forskel i klinisk betydning for de hændelser, der indgik i det sammensatte effektmål. Fx indgik brystsmerter og død (stor forskel) eller ballonudvidelse og død (moderat forskel) ofte i samme endepunkt.
  • Den kliniske effekt af interventionen, målt fx som relativ risikoreduktion, var generelt lavest for de hændelser, som havde størst betydning for patienten.
  • I kun af 7 af 27 studier var forskellen mellem behandlings- og kontrolgruppe fortsat signifikant efter eksklusion af de mindst relevante kliniske hændelser, der indgik i det sammensatte endepunkt.

Det mener IRF

  • En forudsætning for anvendelse af sammensatte endepunkter bør være, at de kliniske hændelser, der indgår i endepunktet, er af nogenlunde samme kliniske betydning for patienten.
  • For at mindske risikoen for fejlfortolkninger er der behov for klare retningslinier for design af og rapportering fra studier med sammensatte endepunkter.
  • Hvis sammensatte endepunkter bruges som primært endepunkt, bør de enkelte hændelser, der indgår i disse, altid rapporteres fuldstændigt, gerne som sekundære endepunkter.
  • Dertil bør sikkerhedsendepunkter, fx. bivirkninger, anstændigvis sammensættes på en tilsvarende måde, så der opnås en rimelig balance i sandsynligheden for statistisk signifikant udfald for effekt-endepunkter og sikkerheds-endepunkter.
  • Klinikere bør ved fortolkning af studier med sammensatte endepunkter overveje om:
    • De kliniske endepunkter, der indgår i et sammensat endepunkt, er af lige stor betydning for patienten.
    • Eventraten for såvel de vigtige som de mindre vigtige hændelser i det sammensatte endepunkt er nogenlunde den samme.
    • Der er den samme effekt (fx relativ risikoreduktion (RRR)) af interventionen på både de vigtige og de mindre vigtige kliniske hændelser, der indgår i det sammensatte endepunkt.
  • Hvis der kan svares nej på ét af disse spørgsmål, bør effekten af behandlingen ikke vurderes på det sammensatte endepunkt, men i stedet på de kliniske hændelser enkeltvis.

Baggrund

Rosiglitazon (Avandia) halverer risikoen for død og udvikling af diabetes hos personer med nedsat glukoseintolerance. Det lyder næsten for godt for at være sandt, og det er det måske også.  I DREAM-studiet, som IRF tidligere har anmeldt (2), indgik udvikling af diabetes (dvs. P-glukose over et vist niveau) eller død uanset årsag i det sammensatte endepunkt. Rosiglitazon sænkede blodsukkeret og reducerede derved risikoen for diabetes, mens risikoen for død i virkeligheden var den samme. Eksemplet illustrerer faldgruberne i studier med sammensatte endepunkter.

 

Sammensatte endepunkter (eng. ”composite endpoints”) defineres som et overordnet endepunkt, der er sammensat af flere forskellige kliniske hændelser. Det bliver hyppigt brugt til at øge eventraten og dermed studiets statistiske styrke. Sammensatte endepunkter gælder oftest gavnlige effekter, mens bivirkninger sjældent kobles sammen til sammensatte sikkerhedsendepunkter.

 

Der er foreslået etiske retningslinier for brugen af sammensatte endepunkter (3). De kliniske hændelser, der indgår i et sammensat endepunkt bør være af nogenlunde ens klinisk betydning for patienten, og de skal have nogenlunde samme hyppighed. Dertil bør effekten af interventionen være nogenlunde den samme på de enkelte hændelser i det sammensatte endepunkt.

 

Hvis der er stor forskel i interventionens effekt (fx RRR) på de kliniske hændelser, der indgår i det sammensatte endepunkt, kan interventionens effekt mistolkes, hvis der fokuseres på det sammensatte endepunkt. I eksemplet fra DREAM-studiet, blev risikoen for diabetes halveret, mens risikoen for død slet ikke blev påvirket.

 

Forfatterne til det her anmeldte studie har lavet en systematisk gennemgang i anvendelsen af sammensatte endepunkter i kardiovaskulære randomiserede studier med henblik på at:

  • undersøge i hvilken grad hændelserne, der indgår i de sammensatte endepunkter, varierer i deres kliniske betydning for patienterne.
  • undersøge hyppigheden af events i de mere og mindre vigtige hændelser, der indgår i det sammensatte endepunkt.
  • undersøge, om RRR er lige stor for alle de kliniske hændelser, der indgår i det sammensatte endepunkt.

Metode

Medline blev brugt til at søge efter publikationer i 6 anerkendte tidsskrifter: Lancet, Annals of Internal Medicine, JAMA, New England Journal of Medicine, Circulation og European Heart Journal. Kliniske randomiserede studier, hvor patienter med eller uden kendt hjertesygdom, fik farmakologisk intervention for at undgå kardiovaskulære hændelser, og som rapporterede mindst ét sammensat endepunkt som primært endepunkt, blev inkluderede i analysen.

 

Studier, hvor bivirkninger, toksisitet eller surrogatparametre blev brugt som hændelser i det sammensatte endepunkt, og hvor subgruppeanalyser blev foretaget uden randomisering, blev ekskluderede.

 

Hændelserne, der indgik i det sammensatte endepunkt, blev rangeret i 5 kategorier alt efter disses betydning for patienterne:

  • I: død
  • II: kritisk (fx stort myokardie infarkt (MI))
  • III: stor (fx non-letal MI)
  • IV: moderat (fx kronar revaskularisering) og
  • V: mindre (fx stabil angina pectoris)

De sammensatte endepunkter blev delt i 3 grupper. Denne inddeling tog udgangspunkt i den kliniske forskel i de hændelser, der indgik i det sammensatte endepunkt:

  • Stor forskel: Kombination af kliniske hændelser fra kategorierne I, II og V
  • Moderat forskel: Kombination af kliniske hændelser fra kategorierne I, II og IV
  • Lille/ingen forskel: Kombination af kliniske hændelser fra kategorierne I, II og III

Forskellen i effekt af behandlingen på de hændelser, der indgik i de sammensatte endepunkter, blev klassificeret som stor, hvis forskellen mellem den højeste og laveste behandlingseffekt (relativ risiko, odds ratio eller hazard ratio) var > 0,4 (fx RRR 50 % for den ene kliniske hændelse og < 10 % for en anden klinisk hændelse, der indgik i det sammensatte endepunkt), som moderat, hvis forskellen var 0,2 – 0,4 og som lille, hvis forskellen var under 0,2. Analysen blev kun foretaget for de sammensatte endepunkter, hvor der var detaljerede informationer for minimum 2 af de hændelser, der indgik det sammensatte endepunkt.

 

Dataindsamlingen var delvis sponsoreret af Carlos III Institute for Health Research. Forfatterne angav ingen interessekonflikter. 

 

Resultater

Der blev fundet 114 studier, der kunne inkluderes i analysen. Den mediane populationsstørrelse var 840 patienter (interkvartil range: 238 -2334) per studie, og den mediane opfølgningstid var 1 år. 

  • Død indgik i næsten alle sammensatte endepunkter.
  • I 2/3 af studierne var der fuldstændige data for de enkelte hændelser, der indgik i de sammensatte endepunkter.
  • I over halvdelen af studierne var der stor eller moderat stor forskel i klinisk betydning for de hændelser, der indgik i det sammensatte endepunkter.
  • Interventionens effekt (fx RRR) var oftest meget større på de klinisk mindre betydningsfulde hændelser, der indgik i det sammensatte endepunkt.

Blandt de hændelser, der indgik i det sammensatte endepunkt, var eventraten typisk langt lavere for de hændelser, som var af størst klinisk betydning for patienten (fx død eller AMI) end for de hændelser, som var af mindre klinisk betydning for patienten (fx brystsmerter eller revaskularisering). Desuden sås en tendens til en større risikoreduktion (RR) i de mindre vigtige hændelser (tabel 1).

Tabel 1: Eventrate og RR fordelt efter kategoriseringen af de kliniske hændelser, der indgik i det sammensatte endepunkt
Klinisk betydning  I II III IV V
Eventrate i kontrolgruppe (95% CI) 3,3 % (1,4-6,9%) 3,3 % (2,2-5,2%) 3,7 % (1,6-8,5%) 12,3 % (2,9-26,7%) 8,0 % (4,5-26,8%)
Relativ Risiko eller Hazard ratio (95% CI) 0,92 (0,87-0,96) 0,93 (0,62-1,38) 0,85 (0,77-0,94) 0,75 (0,67-0,84) 0,67 (0,49-0,93)

 

27 af de 46 sammensatte endepunkter af hændelser med stor eller moderat stor betydning klinisk betydning for patienter faldt statistisk signifikant ud. Men kun i 7 af disse studier var forskellen mellem behandlings- og kontrolgruppe fortsat signifikant, hvis de mindst relevante kliniske hændelser, der indgik i det sammensatte endepunkt (dvs. kategori IV og V), blev ekskluderede.

 

Diskussion

Brugen af sammensatte endepunkter øger sandsynligheden for et positivt udfald i et studie, og mindsker dermed det antal patienter, der skal inkluderes for at tilstrækkelig statistisk styrke kan opnås. Til gengæld vanskeliggøres fortolkningen af studiet, idet det kan være svært at afgøre, hvilken af de kliniske hændelser, der indgik i det sammensatte endepunkt, som interventionen egentlig havde effekt på.

 

For at mindske risikoen for fejlfortolkninger er der behov for klare retningslinier for design af og rapportering fra studier med sammensatte endepunkter. IRF mener, at der er nødvendigt med fuldstændig rapportering af data for alle de kliniske hændelser, der indgår i det sammensatte endepunkt, gerne som sekundære endepunkter, så det klart fremgår, hvor effekten af interventionen egentlig ligger.

 

Dertil bør sikkerhedsendepunkter, fx. bivirkninger, anstændigvis sammensættes på en tilsvarende måde, så der opnås en rimelig balance i sandsynligheden for statistisk signifikant udfald for effekt-endepunkter og sikkerheds-endepunkter.

 

Det her anmeldte studie bekræfter, at brugen af sammensatte endepunkter med hændelser, der er af meget forskellig klinisk betydning for patienten er almindeligt forekommende i kardiovaskulære kliniske forsøg. Studiet dokumenterer endvidere, at både eventraten og effekten af behandlingen er generelt mindst for de hændelser, der er af størst betydning for patienten. Den statistiske signifikans er således typisk baseret på de hændelser, der har mindst klinisk betydning. Dette er særdeles problematisk. 

 

Klinikere bør ved fortolkning af studier med sammensatte endepunkter overveje om:

  • De kliniske endepunkter, der indgår i et sammensat endepunkt er af lige stor betydning for patienten.
  • Eventraten for såvel de vigtige som de mindre vigtige hændelser i det sammensatte endepunkt er nogenlunde den samme.
  • Der er den samme effekt (fx RRR) af interventionen på både de vigtige og de mindre vigtige kliniske hændelser, der indgår i det sammensatte endepunkt.

Hvis der kan svares nej på ét af disse spørgsmål, bør effekten af behandlingen ikke vurderes på det sammensatte endepunkt, men i stedet på de kliniske hændelser enkeltvis.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. Ferreira-Gonzalez I, Permanyer-Miralda G et al. Problems with use of composite end points in cardiovascular trials: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2007;334:786.
  2. Institut for Rationel Farmakoterapi 2006. Anmeldelse af DREAM-studiet. http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/dream-studiet.htm
  3. Montori VM, Permanyer-Miralda G et al. Validity of composite end points in clinical trials. BMJ 2005;330:594-6.

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top