Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Eplerenon ved kronisk hjerteinsufficiens

Print

Eplerenon ved kronisk hjerteinsufficiens


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

International, multicenter, randomiseret, dobbeltblind undersøgelse af 2.737 patienter med svær hjerteinsufficiens (venstre ventikel ejection fraction (LVEF) ≤ 35 %) og høj kardiovaskulær risiko men relativt beskedne symptomer (NYHA klasse II) (1).

 

1.364 fik aldosteron antagonisten eplerenon og 1.373 placebo som tillæg til standardbehandling af hjerteinsufficiens efter gældende rekommandationer. Aldosteron antagonister anbefaledes ikke ved NYHA klasse II.

 

Det primære effektmål var et sammensat endepunkt af død af kardiovaskulær årsag eller hospitalsindlæggelse for hjerteinsufficiens. Mediane opfølgningstid var 21 måneder.

 

Det primære effektmål forekom hos 18,3 % af patienterne i eplerenongruppen og 25,9 % i placebogruppen. Hazard ratio 0,63 (95 % CI 0,54 til 0,74). Død af alle årsager forekom hos henholdsvis 12,5 % og 15,5 %. Hazard ratio 0,76 (95 % CI 0,61 til 0,94).

 

Eplerenon var uden effekt hos patienter, der ikke samtidig blev behandlet med betablokker (Hazard ratio 0,98, 95 % CI 0,68 til 1,40).

 

Hyperkaliæmi opstod hos 11,8 % af patienterne i eplerenongruppen og 7,2 % i placebogruppen.

 

Det mener IRF

  • Studiet tillader ingen konklusioner om eventuel effekt hos alle hjerteinsufficiente patienter i NYHA klasse II
  • Eplerenon er uden effekt hvis standardbehandlingen for hjerteinsufficiens ikke inkluderer en betablokker
  • Der mangler sammenlignende undersøgelser af spironolacton og eplerenon
  • Eplerenon kan være et relevant alternativ til spironolacton hos mænd der udvikler generende gynækomasti.

 

Baggrund

Den optimale behandling af kronisk systolisk hjerteinsuffciens er ACE hæmmer/Angiotensin II receptorantagonist, betablokker (bisoprolol, carvedilol eller metoprolol) og ved behov diuretikum som symptomatisk behandling af væskeretention. Hos patienter i NYHA klasse III-IV suppleres med aldosteron receptor antagonist.


Det er tidligere vist, at lavdosis spironolacton (25 mg per dag) reducerer mortalitet og risiko for hospitalisering for hjerteinsufficiens med ca. 30 % hos patienter i NYHA klasse III-IV med LVEF ≤ 35 % (Randomized Aldactone Evaluation Study, RALES) (2). For den mere selektive aldosteron receptor antagonist eplerenon (op til 50 mg per dag) er der tilsvarende påvist en reduktion i mortalitet og hospitalisering på ca. 15 % hos post AMI patienter med LVEF ≤ 40 % og enten diabetes mellitus eller kliniske symptomer på hjerteinsuffciens (3).


I aktuelle studie blev effekten af eplerenon undersøgt hos patienter med svær hjerteinsufficiens (LVEF ≤ 35 % og andre risikofaktorer for hjertedød), men relativt beskedne symptomer (NYHA klasse II).

 

Metode

EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival Study in Heart Failure) var en randomiseret dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse af 2.737 patienter i behandling for kronisk hjerteinsufficiens efter gældende anbefalinger i 278 centre i 29 lande.


Inklusionskriterier:

 

  • Alder > 55 år
  • NYHA klasse II
  • LVEF ≤ 30 % eller LVEF mellem 30 og 35 % og QRS interval i EKG > 130 msek 
  • Mindst en hospitalsindlæggelse for hjertekarsygdom de forudgående 6 måneder eller plasma-BNP ≥ 250 pg/ml (29,5 pmol/l) eller plasma-NTproBNP ≥ 500 pg/ml (59 pmol/l) hos mænd og ≥ 750 pg/ml (88,5 pmol/l) hos kvinder.

 

Eksklusionskiterier:

  • Myokardieinfarkt inden for 30 dage
  • Hyperkaliæmi (serum K > 5,0 mmol/l)
  • Nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min)


Patienterne blev randomiseret til enten eplerenon op til 50 mg/dag styret af serum-kalium niveau eller placebo. Det primære effektmål var et sammensat endepunkt af kardiovaskulær død og indlæggelse for hjerteinsufficiens. En række sekundære effektmål fremgår af tabel 1. Studiet var planlagt til at vare 48 måneder.


Tid til event regressionsanalyser var baseret på Cox proportional hazards modeller med korrektion for alder, nyrefunktion, LVEF, BMI, hæmoglobin niveau, hjerteaktion, systolisk blodtryk, diabetes mellitus, hypertension, tidligere myokardieinfarkt, atrieflimren, og venstresidigt grenblok i EKG. Analyserne blev gennemført efter ”intention to treat” princippet.


Studiet var sponsoreret af firmaet, der producerer eplerenon (Pfizer). Data blev indsamlet, håndteret og analyseret af sponsor. Analyserne blev efterfølgende gentaget af en uafhængig statistiker. Af 9 forfattere var 2 ansatte i Pfizer.

 

Resultater

Studiet blev afsluttet tidligere end planlagt, da en interim analyse viste en højsignifikant (”overwhelming”) effekt af eplerenon. Den mediane opfølgningstid var herefter 21 måneder.
Det primære effektmål forekom hos 18,3 % af patienterne i eplerenongruppen og 25,9 % i placebogruppen. Hazard ratio 0,63 (95 % CI 0,54 til 0,74). Resultaterne for en række sekundære effektmål fremgår af Tabel 1.


Eplerenon var uden effekt hos patienter (13 %), der ikke samtidig blev behandlet med betablokker (Hazard ratio 0,98, 95 % CI 0,68 til 1,40).


Hyperkaliæmi opstod hos 11,8 % af patienterne i eplerenongruppen og 7,2 % i placebogruppen.


Tabel 1. Effekt på primære og sekundære effektmål. Antal patienter (%)

 

Eplerenon

(N=1364)

Placebo

(N=1373)

Hazard ratio

(95 % CI)

p

Død af kardiovaskulær årsag eller hospitalisering for hjerteinsufficiens

249 (18,3)

356 (25,9)

0,63 (0,54-0,74)

<0,001

Død af alle årsager

171 (12,5)

213 (15,5)

0,76 (0,62-0,93)

0,008

Død af kardiovaskulær årsag

147 (10,8)

185 (13,5)

0,76 (0,61-0,94)

0,01

Hospitalisering af alle årsager

408 (29,9)

491 (35,8)

0,77 (0,67-0,88)

<0,001

Hospitalisering for hjerteinsufficiens

164 (12,0)

253 (18,4)

0,58 (0,47-0,70)

<0,001

Fatalt og non-fatalt myokardieinfarkt

45 (3,3)

33 (2,4)

1,32 (0,84-2,06)

0,23

Fatalt og non-fatalt stroke

21 (1,5)

26 (1,9)

0,79 ((0,44-1,41)

0,42

 

Diskussion

Det er vanskeligt at oversætte resultatet af dette studie til almindelig klinisk praksis. Der kan ikke drages konklusioner om en eventuel effekt hos alle hjerteinsufficiente patienter i NYHA klasse II.

 

Rating af NYHA klasse er forbundet med en betydelig intra- og interobservatør variation (4). Det fremhæves, at patienternes funktionsniveau svarede til NYHA klasse II, men funktionsniveauet blev ikke objektiviseret og LVEF og øvrig kardiovaskulær risikoprofil er sammenlignelig med fundene hos patienter i NYHA klasse III-IV i andre studier af medicinsk behandling af hjerteinsufficiens (2,5). Det er en væsentlig mangel, at der ikke er oplysninger om hvilken baggrundspopulation patienterne er udvalgt fra. Det vides således ikke, hvilken andel af uselekterede patienter i NYHA klasse II, der vil opfylde studiets inklusionskriterier. Et groft skøn ud fra (5) er, at det er mindre end 20 %.

 

Studiets primære effektmål er spekulativt. Død og hospitalsindlæggelse har forskellige konsekvenser for patienten.


Korrektion for multiple kovariater bryder med principperne for det randomiserede kliniske forsøg, og i den ikke korrigerede analyse var effektforskellene mellem eplerenon og placebo noget mindre. At studiet blev afsluttet tidligere end planlagt vil tendere til, at effekten af eplerenon bliver overvurderet.

 

Eplerenon var uden effekt hos patienter, der ikke samtidig blev behandlet med betablokker. Eplerenon er således ikke et rationelt alternativ, hvis betablokker ikke tåles. I RALES studiet (2) var der også mindre effekt af spironolacton hos patienter, der ikke var i behandling med betablokker, men den relative risiko (RR) for død af alle årsager var stadig signifikant forskellig fra 1,00 (RR 0,72, 95 % CI 0,63 til 0,87). Om spironolacton og eplerenon samlet set har en forskellig effekt ved svær hjerteinsufficiens er ikke undersøgt.

 

I RALES studiet (2) udvikledes gynækomasti eller brystsmerter hos 10 % af mændene i behandling med spironolacton. Eplerenon har ikke denne bivirkning. Eplerenon kan være et relevant alternativ til spironolacton hos mænd der udvikler generende gynækomasti.

 

Det er samme forskergruppe der står bag de tre store kliniske studier af spironolacton og eplerenon ved hjerteinsuffciens(1-3).

 

Prisen for eplerenon er op til 45 gange højere end for spironolcaton.

 

Prisen for 250 stk. spironolakton af 25 mg (Spirix) er kr. 134,90. For 240 stk.(8 x 30 stk) eplerenon af 25 mg (Inspira) er den kr. 5994,80 (December 2010). Der er ikke generelt tilskud til eplerenon.

 

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 11. januar 2011.
Kontaktperson på IRF: Bjørn Krølner, bjk@dkma.dk.

 

Referencer

  1. Zannad F, McMurray JJV, Krum H, Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Eng J Med 2011, Jan 6; 364(1): 11-21.
  2. Pitt B, Zannad F Remme WJ, Cody R, Castaiigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341: 709-17.
  3. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, Bittman R, Hurley S, Kleiman J, Galtin M. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. New Eng J Med 2003; 348: 1309-21.
  4. Raphael C, Briscoe C, Davies J, Whinnet ZI, Manisty C, Sutton R, Mayet J, Francis DP. Limitations of the New York Heart Association functional classification system and self-reported walking distance in chronic heart failure. Heart 2007; 93: 476-82.
  5. Solomon SD, Anavekar N, Skali H, McMurray JJV, Swedberg K, Yusuf S, Granger CB, Michelson EL, Wnag D, Pocock S Pfeffer MA. Influence of ejection fraction on cardiovascular outcomes in a broad spectrum of heart failure patients. Circulation 2005; 112: 3737-44.


Studieanmeldelsen har været forelagt Dansk Cardiologisk Selskab som mener:

  • Aldosteron antagonisme anbefales i lighed med ACE-i/ARB og betablokkere til patienter med systolisk hjertesvigt (EF <0.35) og symptomer på hjertesvigt (NYHA II-IV).
  • Effekten synes bedst dokumenteret til patienter med den dårligste prognose udtrykt ved enten NYHA III-IV, EF <0.30, grenblok, indlæggelse inden for de seneste 6 måneder, eller BNP/NT-proBNP ca 5 gange over øvre normalgrænse.
  • Behandling med aldosteron-antagonisme indebærer risiko for hyperkalæmi, hvorfor P-Kalium og P-Creatinin (eGFR) bør kontrolleres efter 1 uge, 1 måned, 3 måneder og derefter ved ændringer i den symptomatiske tilstand eller øvrige medicinering
  • Spironolakton og eplerenon har formodentlig samme effekt, men spironolakton har flere bivirkninger.

 

Siden sidst opdateret: 30. oktober 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top