Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv ENHANCE

Print

Ezetimibe giver ingen fordele, når det tillægges maksimal behandling med simvastatin. ENHANCE undersøgelsen


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Konklusion

Samtidig behandling med maksimal dosis simvastatin og ezetimibe er ikke fundet bedre end behandling med simvastatin alene, når graden af aterosklerose i halskar bedømmes med ultralyd.

 

Kort om studiet

I en dobbeltblind, randomiseret multicenterundersøgelse af kolesterolsænkende behandling af patienter med familiær hyperkolesterolæmi har man sammenlignet behandling med simvastatin 80 mg dgl. plus placebo med simvastatin 80 mg + ezetimibe 10 mg.

 

720 patienter indgik i undersøgelsen. Det primære endepunkt var ændringer i den mediane intima-media tykkelse i carotiderne over en observationstid på 24 måneder målt ved ultralyd.

 

Der blev ikke påvist statistisk signifikante forskelle, selv om gruppen, som fik simvastatin og ezetimibe havde lavere LDL kolesterol end dem, der kun fik simvastatin.

 

Det mener IRF

IRF har jævnligt forholdt sig skeptisk til surrogate endemål frem for kliniske endemål i randomiserede undersøgelser af effekten af forebyggende medicinsk behandling. Ezetimibe blev godkendt på basis af præparatets evne til at nedsætte LDL kolesterol uden evidens for, at det reducerer forekomsten af iskæmisk hjertesygdom, apopleksi eller død.

 

Kombinationen af ezetimibe og simvastatin sælges i USA under navnet Vytorin (i Danmark Inegy).

 

I denne undersøgelse, som anvender tykkelsen af intima-media i carotiderne som surogatmål for aterosklerose, har man ikke fundet grundlag for, at tillæg af ezetimibe gavner patienterne.

 

Det er kendt, at ezetimibe nedsætter LDL kolesterol, men der mangler fortsat evidens for, at ezetimibe kan reducere hjertetilfælde, apopleksi eller død, hvilket skaber usikkerhed om dets plads i forebyggelsen af kardiovaskulær sygdom.

 

IRF anbefaler fortsat, at kolesterol- og LDL-sænkende behandling primært iværksættes med de statiner, der har dokumenteret forebyggende effekt på hjerte-karsygdom dvs. simvastatin, pravastatin og atorvastatin.

 

Baggrund

Reduktion i niveauet af LDL kolesterol er en af hjørnestenene i forebyggelsen af kardiovaskulær sygdom.

 

Behandling med de højeste doser statin giver kun begrænset ekstra nedsættelse af LDL kolesterol, men øget antal bivirkninger. Man har derfor forsket i at fremstille andre stoffer, der som supplement til statinbehandling yderligere kan nedsætte LDL kolesterol.

 

Ezetimibe er et sådan stof, som selektivt inhiberer kolesterol absorption fra tarmen. Kombineret behandling med ezetimibe og statin giver en ekstra nedsættelse af LDL kolesterol på 12-19 % sammenlignet med statin alene.

 

Metode

I denne undersøgelse har man undersøgt patienter med familiær hyperkolesterolæmi.

 

Man har sammenlignet behandling med simvastatin 80 mg + placebo med simvastatin 80 mg + ezetimibe 10 mg. Man anvendte intima-media tykkelse i a femoralis og i carotider som surrogatmål for aterosklerose.

 

Undersøgelsen blev foretaget fra august 2002 til april 2004.

 

Der er tale om en randomiseret, dobbeltblind multicenterundersøgelse, som er sponsoreret af Merck og Schering-Plough.

 

720 patienter i alderen 30-75 år blev randomiseret. 363 til behandling med simvastatin 80 mg + placebo, 357 til simvastatin 80 mg + ezetimibe 10 mg.

 

299 i simvastatingruppen og 316 i simvastatin/ezetimibegruppen gennemførte undersøgelsen, som løb over 24 måneder.

 

Det primære endepunkt var

  • Den mediane ændring af intima-media i carotiderne målt ved ultralyd.

Sekundære endemål var

  • andelen af patienter med regression af intima-media tykkelse,
  • andelen af patienter med nye carotis plaques på mere end 1,3 mm,
  • ændring af gennemsnitlig carotis intima-media tykkelse målt over højre og venstre carotis communis, sinus caroticus og carotis interna,
  • ændring af gennemsnitlig carotis intima-media tykkelse målt over carotis og a. femoralis.

Resultater

S-LDL kolesterol faldt i simvastatingruppen fra 8,2 ± 1,7 til 7,0 ± 1,6 mmol/l.

 

S-LDL kolesterol faldt i simvastatin/ezetimibegruppen fra 8,3 ± 1,7 til 5,6 ± 1,5 mmol/l.

 

Forskellen er statistisk signifikant (P<0,001).

 

Primært endemål:

Ændringen af intima-media i carotiderne var i simvastatingruppen 0,0058 ± 0,0037 mm (SD).

 

Ændringen af intima-media i carotiderne var i simvastatin/ezetimibegruppen  0,0111 ± 0,0038 mm.

 

Forskellen på 0,0053 mm var ikke statistisk signifikant (P=0,29). Der var altså ingen forskel i intima-media tykkelsen under 24 måneders behandling med simvastatin henholdsvis simvastatin/ezetimibe

 

Sekundære endemål:

Der blev ikke påvist statistisk signifikante forskelle i ændringer i andelen af patienter med regression af intima-media, andelen af patienter med nye plaques eller ændring af carotis intima-media tykkelse.

 

Bivirkninger med relation til behandlingen er ikke nøjere beskrevet. Bivirkninger sås hos

107 af 363 (29,5 %) patienter i simvastatingruppen mod

122 af 357 (34,2 %) patienter i simvastatin/ezetimibegruppen.

 

Antallet af patienter, som afbrød undersøgelsen pga. bivirkninger var 34 i simvastatingruppen mod 29 i simvastatin/ezetimibegruppen.
8 patienter i simvastatingruppen (2,2 %) og 10 i simvastatin/ezetimibegruppen (2,8 %) udgik af undersøgelsen pga. øgning af ALAT/ASAT til over 3 gange øverste grænse for normalområdet.

 

Myopati defineret som muskelsymptomer og øget creatininkinase sås hos 1 patient i simvastatingruppen og hos 2 i simvastatin/ezetimibegruppen.

Kardiovaskulære tilfælde sås hos 7 patienter i simvastatingruppen (1 kardiovaskulært dødsfald, 2 ikke letale AMI, 1 ikke letal apopleksi og 5 tilfælde af koronar revaskularisation).

 

10 kardiovaskulære tilfælde sås i simvastatin/ezetimibegruppen (2 kardiovaskulære dødsfald, 3 ikke letale AMI, 1 ikke letal apopleksi og 6 tilfælde af koronar revaskularisation).

 

Diskussion

Dette studie er et godt eksempel på, hvor vigtigt det er, ikke blot at se på surrogatparameteren LDL-kolesterol, men derimod på kliniske endepunkter. Ændringer i plaque-størrelse i carotiderne har i tidligere studier været anvendt som en pseudosurrogatparameter og fundet korreleret til fald i LDL-kolesterol under statinbehandling af patienter med familiær hyperkolesterolæmi (2). Tidligere studier har også vist en korrelation mellem intima-mediatykkelsen i carotiderne og risikoen for coronar hjertesygdom (3 m.fl.).  Det var derfor nærliggende, at denne parameter også kunne bruges til at dokumentere effekten af ezetimibe som supplement til simvastatinbehandling. På trods af et 27 % større fald i LDL-kolesterol blandt de simvastatin- ezetimibebehandlede end de simvastatinbehandlede fandtes en helt ens progression i fortykkelserne af de arterielle plaques set over en 2-årig periode.

 

Der nævnes 3 mulige grunde til den manglende effekt af ezetimibe:

  1. Mangel på vaskulær fordel trods reduktion af LDL kolesterol.
  2. Måleteknikken er ikke i stand til nøjagtigt at måle atherosklerose.
  3. Populationen havde for ringe risiko for udvikling af atherosklerose.
  4. Endelig er intimafortykkelsen pga. den hidtidige statinbehandling blevet reduceret så meget, at yderligere reduktion næppe er mulig.

 

  1. I første tilfælde kan det skyldes, at ezetimibe og simvastatin har forskellige virkningsmekanismer med forskellig effekt på endotelet. Visse lipid-uafhængige effekter af statin findes ikke hos ezetimibe f ex antiinflammatorisk effekt og forbedring af endotelfunktion.
  2. Store epidemiologiske undersøgelser har vist stærk association mellem intima-mediatykkelse og apopleksi, angina pectoris og myokardieinfarkt. Der er fundet lineær relation mellem niveau af LDL kolesterol og intima-media tykkelse, og måling af intima-media tykkelse betragtes som en valid surrogatmarkør for aterosklerose. I denne undersøgelse er der fundet høje korrelationskoefficienter mellem målingerne og små standard deviationer, som gør det usandsynligt, at signifikante ændringer i arterievæggen ikke skulle kunne registreres.
  3. Patienter med familiær hyperkolesterolæmi har stærkt øget risiko for udvikling af præmatur koronar hjertesygdom. Disse patienter behandles nu med højdosis statin startende i en tidlig alder. Det har nedsat progressionen af intima-mediafortykkelse, som var lavere i denne undersøgelse end i tidligere undersøgelser. Her fandtes den årlige tilvækst i intima-media til 0,0029 mm per år hos patienter, som fik 80 mg simvastatin mod 0,018 mm hos patienter, som i tidligere undersøgelser fik 40 mg simvastatin. 
  4. Dette kan desværre ikke belyses nærmere, da der i artiklen mangler oplysninger om tidligere doser af statin og tidligere intima-mediatykkelse.

Uanset mulige forklaringer på den manglende effekt af ezetimibe skaber resultatet af ENHANCE- studiet usikkerhed om ezetimibes placering i den forebyggende lipidsænkende behandling af patienter med familiær hyperkolesterolæmi. Vi kommer ikke denne usikkerhed nærmere før der foreligger randomiserede studier med egentlige kliniske endepunkter, og de er på vej.

 

IRF mener derfor, at behandlingen fortsat bør være dels nonfarmakologisk og dels en optimal statinbehandling med anvendelse af de statiner, der har dokumenteret effekt på kliniske endepunkter (især simvastatin, pravastatin og atorvastatin) og forbeholde ezetimibe til de patienter, der ikke kan tåle statiner.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer:

  1. J J P Kastelein, F Akdim, E S G Stroes et al. Simvastatin with og without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia. (ENHANCE – Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression.) N Engl JMed 2008;358:1431-43.
  2. Smilde TJ, Van Wissen S, Wollersheim H et al. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet 2001;357:577-81.
  3. Hodis HN, Mack WJ, LaBree L et al. The role of carotid arterial intima-media thickness in predicting clinical coronary events. Ann Intern Med 1998;128:262-9.

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top