Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Effekt af antidepressiva – afhængig af depressionens sværhedsgrad?

Print

Effekt af antidepressiva – afhængig af depressionens sværhedsgrad?


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om metaanalysen

  • En amerikansk meta*-analyse har undersøgt antidepressivas (AD) fordel overfor placebo på en række initiale symptomer på depression
  • Seks studier (med i alt 718 patienter) opfyldte kriterierne for inklusion. Det var alle randomiserede, placebokontrollerede studier over min. 6 uger med godkendte AD, voksne patienter og effekt målt på HAMD-skalaen.
  • De 6 studier var tre med TCA’et imipramin og tre med SSRI’et paroxetin.
  • Forfatterne konkluderer, at størrelsen på effekten af behandling med antidepressiva øges med sværhedsgraden af depressionen, og at den kan være minimal eller ikke-eksisterende hos patienter med mild til moderat depression. Patienter med meget svær depression har størst effekt AD-behandling (1).

 

Det mener IRF

  • Det er ærgerligt, at man kun har kunnet inkludere seks mindre studier og med kun to antidepressiva, og at disse desuden – pga. flere bivirkninger end andre analoger - ikke er førstevalg til behandling af depression
  • To af de seks studier inkluderede patienter med HAMD < 14, hvilket jf. danske forhold er på grænsen til overhovedet at være en depression, og normalt slet ikke bør behandles med antidepressiva.
  • Det fremgår ikke klart, om der er tale om fixed-dose eller flexible-dose regimer, hvilket kan have haft indflydelse på behandlingens effektivitet.
  • Resultatet NNT på 4 for behandling af meget svært depressive patienter med imipramin/paroxetin – og i relativt høje doser - er ligeledes svært at overføre til danske forhold, da der er forskel på grænserne for hvornår en depression kategoriseres som ”svær” i USA og i Danmark. Det er ligeledes ikke rekommanderet at bruge TCA til moderat depressive under danske forhold.
  • Det virker logisk, at en sværere tilstand af sygdom, i højere grad end en let, skulle kunne påvirkes bedre af farmakologisk behandling. Fourniers undersøgelse støtter således også det danske regime, hvor lettere depressioner ikke behandles medicinsk. For langt størstedelen af de moderat depressive patienter i almen praksis vil man – ud fra resultatet af denne undersøgelse – ikke kunne forudsige om effektstørrelsen bliver moderat eller høj.

 

Baggrund

Forskellen på effekten af antidepressiva og placebo – og dermed den absolutte effekt af medicinen - varierer i de kliniske studier. Der er derfor interessant at undersøge, om effekten af antidepressiva afhænger af sygdommens sværhedsgrad.

 

Kirsch et al viste i 2008, at lægemiddel-placebo forskellen på effekten af AD steg som en funktion af baseline-sværhedsgraden, men at forskellen – selv for svært deprimerede – var lille (2). Biostatistiker Hans Melander et al. fra den svenske lægemiddelstyrelse fandt ligeledes i 2008, ud fra en gennemgang af alle til styrelsen indsendte data, at effekten af SSRI/SNRI modsat er uafhængig af depressionens sværhedsgrad (3,4).

 

I modsætning til tidligere studier bygger det nye studie af Fournier på en meta-analyse på individ-data, men er til gengæld alene publicerede studier fundet ved litteratursøgning (1).

 

Metode

Seks studier kunne inkluderes i analysen på baggrund af flg. søgning i Pubmed/Psychinfo 1980-2009. De var alle randomiserede, placebokontrollerede studier over mindst 6 uger med voksne deprimerede, hjemmeboende af FDA-godkendte antidepressiva (AD). Kun studier, der brugte Hamiltons depressionsskala (HAM-D), blev inkluderet, ligesom individuelle patient-data skulle være tilgængelige.

 

Som nævnt ved * er metoden – jf. Dansk Psykiatrisk Selskab - snarere en såkaldt ”mega-analyse”, frem for en traditionel meta-analyse, idet man slår de oprindelige patient-data sammen, med de fordele og (nye) ulemper, dette giver.

 

Studier med specielle populationer eller dystymi blev ekskluderet, ligesom også studier, der ekskluderede patienter på baggrund af en placebo-washout periode. Dog inkluderede man studier med patienter, der led af lettere depression. Forfatterne definerer sværhedsgraden af depression jf. den amerikanske psykiatriske organisation, hvilket betyder at en depression er mild til moderat når HAMD er < 18, svær når HAMD er 19-22 og meget svær med HAMD > 23. I Danmark er en depression lettere med HAMD 13-17, moderat på 18-24 og middelsvær til svær med HAMD på 25-52 (5). En HAMD på 8-12 er kun en tvivlsom depression (5) (se dog også kommentar fra Dansk Psykiatrisk Selskab herunder).

 

Alle artikler blev læst af 2 forfattere for at sikre, at de levede op til kriterierne. Forfatterne til 23 studier blev kontaktet som en ekstra kontrol, hvorefter man endte på i alt kun 6 studier.

 

Statistisk benyttede man et modificeret ITT-princip og en covariant-analyse. LOCF princippet blev benyttet ved patienter, der droppede ud af et studie. Signifikans niveauet blev sat til p<0,5.

 

Forfatterne er alle meget aktive modtagere af midler fra industrien. Studiet er støtte af en unrestricted grant fra National Institute of Mental Health, Bethesda, Maryland.

 

Resultater

Tre studier brugte TCA’et imipramin (100-250 mg/dag), mens de tre øvrige undersøgte effekten af SSRI’et paroxetin (20-50 mg/dag). Der er – så vidt vi kan se - tale om både fixed-dose eller flexible-dose regimer i de inkluderede studier, om end dette ikke fremgår klart.

 

Deltager-antallet i de inkluderende studier spænder fra i alt 64 til i alt 180 patienter i henholdsvis den mindste og den største undersøgelse.

 

Forskellen mellem placebo og lægemiddel varierede som en funktion af baseline-sværhedsgraden. Hos patienter med en HAM-D under 23 (dvs. let-moderat depressive) fandtes en Cohen’s d effekt på < 0,20, hvilket svarer til en lille effekt (Cohen’s d effekt er forskellen mellem de to middelværdier delt med standard deviationen).

 

Når depressionen ved baseline var målt til mere end 25 på HAM-D (dvs. middelsvær til svær depression), svarede forskellen på medicin og placebo en Cohen’s d effekt 0,47, jf. forfatterne tæt på en ”medium effect size” (d= 0,50).

 

Forfatterne beregnede ligeledes NNT værdier ud fra Cohens d effekten, og fandt, at disse var 16, 11 og 4 for behandling af en hhv. ”mild-moderat”, ”svær” og ”meget svær” depression (jf. amerikanske skala-forhold)

 

Forfatterne anfører, at NICE har defineret en grænse for en klinisk betydende effekt på 3 point på HAMD skalaen (placebo-lægemiddel-forskel) eller en Cohens d på 0,5. Herpå beregner man, at der er størst effekt af antidepressiva ved en subgruppe af patienter med HAMD > 27 og medium effekt ved HAMD 25. På grund af forskellen på grænserne for sværhedsgraden af depression i DK og USA er det svært at oversætte resultatet til danske forhold. Men umiddelbart vil det betyde, at patienter i den ”gode ende” af middelsvær til svær depression (HAMD 25-52) får mindre gavn af medicinen, end dem med en HAMD på over 27.

 

Fortolkning på baggrund af HAMD-standardiseringen skal dog tages med forbehold, idet nogle patienter – som Dansk Psykiatrisk Selskab kommenterer til IRF – vil på grund af deres individuelle historie og symptomatologi have behov for medicin trods en lav score. Det gælder fx patienter med recidiverende depression jf. Sundhedsstyrelsens Referenceprogram for Unipolar Depression.

 

Diskussion

Det er interessant at belyse problematikken om, om en depressions sværhedsgrad skal være bestemmende for en given behandling. Det er dog ærgeligt, at denne analyse ikke har kunnet inkludere mere relevante præparater end TCA’et imipramin og SSRI’et paroxetin, der pga. flere bivirkninger end de øvrige præparater ikke længere er blandt de mest anvendte antidepressiva på markedet. Samtidig er studierne små, og de anvendte doser synes at være både fixed-dose og flexible-dose, hvilket kan have påvirket behandlingsresultaterne.

 

Ideen med at bruge data på patient-niveau vurderes dog at være velegnet til at undersøge problematikken. Og de NNT, man finder, er da heller ikke overraskende. Det bekræfter for det første, hvad der allerede er praksis i Danmark, at en lettere depression ikke skal behandles med antidepressiva. Dertil var NNT’en alt for høj, nemlig 16.

 

Den gruppe, hvor NNT er mindst i undersøgelsen (NNT = 4), kaldes af Fournier et al. for ”meget svært depressive” jf. den amerikanske organisations definition. Men HAMD på 23 er kun en moderat depression efter danske forhold, og burde derfor slet ikke være behandlet med TCA, der bør reserveres til svært depressive og indlagte patienter. Det gør det svært at overføre til danske forhold.

 

Også de anvendte doser er i den høje ende af, hvad der anbefales i Danmark. Således bruger denne undersøgelse op til 50 mg paroxetin og imipramin 100-250 mg, hvor Den Nationale rekommandationsliste rekommanderer 20 mg paroxetin og imipramin 150-200 mg - også som værende ækvieffektive. 

 

Som en modsætning til Fournier studiet står et review af Melander fra den svenske Lægemiddelstyrelse, der inkluderende alt indsendt placebokontrolleret studie-materiale (i alt 57 RCT) for SSRI og SNRI på det svenske marked, fandt i 2008, at der ikke var statistisk signifikans for en forskel på effekten af antidepressiva i forhold til depressionens sværhedsgrad (3). Undersøgelsen er troværdig, da den inkluderer alle undersøgelser sendt ind i forbindelse med godkendelse af præparaterne og ikke kun de publicerede studier.

 

Kirsch et al viste dog i 2008, at lægemiddel-placebo forskellen på effekten af AD steg som en funktion af baseline-sværhedsgraden, men at forskellen – selv for svært deprimerede – var lille (2). Kirsch tillagde sammenhængen, at svært deprimerede patienter responderer dårligere på placebo, snarere end at de responderer bedre på medicinen.

 

Det virker logisk, at en sværere tilstand af sygdom, i højere grad end en let, skulle kunne påvirkes bedre af farmakologisk behandling. Fourniers undersøgelse støtter således også det danske regime, hvor lettere depressioner ikke behandles medicinsk. For langt størstedelen af de moderat depressive patienter i almen praksis vil man – ud fra resultatet af denne undersøgelse – ikke kunne forudsige om effektstørrelsen bliver moderat eller høj, da en forskel i effekt primært er set ved en højere HAMD. Vi mangler derfor stadig evidens fra større analyser for, at effekten af antidepressiva afhænger af depressionens sværhedsgrad – ikke mindst for den relevante patient-gruppe i almen praksis.

 


Studieanmeldelsen har været sendt til høring hos Dansk Psykiatrisk Selskab, der fremkom med supplerende kommentarer, der er indarbejdet i ovenstående.

 

* Analysen er – frem for en meta-analyse i almindelig forstand - i virkeligheden en såkaldt ”mega-analyse”, idet den slår oprindelige patient-data sammen, jf. en kommentar fra Dansk Psykiatrisk Selskab.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 21. april 2010.

 

Referencer

1. Fournier JC et al. Antidepressant Drug Effects and depression severity – a patient-level meta-analysis. JAMA 2010;303(1):47-53.

2. Kirsch I et al. (2008) Initial severity and antidepressant benefits: A meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med  5(2): e45. doi:10.1371/journal. pmed.0050045

3. Melander H et al, (2008) A Regulatory Apologia – A review of placebo-controlled studies in regulatory submissions of new-generation antidepressants, Eur. Neuropsychopharmacol 2008; 18 (September 2008):623-627.

4. Tidligere nyheder fra Lakemedelsverket om emnet
http://www.lakemedelsverket.se/Alla-nyheter/NYHETER-2008/Nya-generationens-antidepressiva-har-effekt-oberoende-av-depressionens-svarighetsgrad-/
og

http://www.lakemedelsverket.se/Alla-nyheter/NYHETER-2010/Antidepressiv-effekt-i-relation-till-depressionens-svarighetsgrad/
5. Bech et al. (2004). Rating scales for affektive lidelser. Kompendium, Psykiatrisk Forskningsenhed WHO Collaborating Centre, Hillerød, Frederiksborg Amt.


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top