Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Effekt af 4 års behandling af kronisk obstruktiv lungelidelse med tiotropium

Print

Effekt af 4 års behandling af kronisk obstruktiv lungelidelse med tiotropium


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


UPLIFT

Der er tale om en 4-årig multinational, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse af efffekten af tiotropium sammenlignet med placebo ved kronisk obstruktiv lungelidelse (KOL). Konklusionen var, at behandling med tiotropium ikke ændrede den hastighed, hvormed FEV1 blev forringet. Behandling med tiotropium var associeret til ganske let forbedret livskvalitet og nedsat antal eksacerbationer.

 

Kort om studiet

  • Patienter med moderat til svær KOL indgik i undersøgelsen.
  • 2.987 patienter blev randomiseret til behandling med tiotropium og 3.006 til placebo. Patienterne i begge grupper fortsatte behandling med sædvanlig medicin.
  • Det primære endepunkt var hastigheden af nedsættelse af FEV1.
  • Sekundære endepunkter var: hastigheden af nedsættelse af FVC, livskvalitet målt ved St.George’s Respiratory Questionaire (SGRQ), eksacerbationer og hospitalisering pga. eksacerbation, død.

Det mener IRF

 

  • Rygeophør er fortsat den eneste intervention, som er vist at kunne nedsætte hastigheden hvormed FEV1 falder hos patienter med KOL, om end TORCH undersøgelsen viste, at salmeterol plus fluticason propionat eller komponenterne hver for sig kan nedsætte forringelsen af FEV1 med 13-16 ml/år. I TORCH sammenlignede man salmeterol og/eller fluticason propionat med placebo. I UPLIFT sammenlignede man patienter, som i ca. 70 % af tilfældene var i behandling med langtidsvirkende β-agonister og/eller inhaleret kortikosteroid med og uden tiotropium. Undersøgelserne er derfor ikke sammenlignelige.
  • Indikationen for tiotropium ved KOL bør være subjektiv symptomlindring. Behandlingen påvirker ikke mortaliteten, progressionen i lungefunktionsnedsættelse eller hyppigheden af indlæggelseskrævende eksacerbationer.

Baggrund

En retrospektiv analyse af 1-årsresultater af en placebokontrolleret undersøgelse har tydet på, at tiotropium kan forsinke udvikligen af FEV1-nedsættelse hos patienter med KOL.

I Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium undersøgelsen (UPLIFT) undersøgte man, om tiotropium kunne reducere den hastighed, hvormed FEV1 falder hos patienter med KOL.

 

Metode

5.993 patienter i 37 lande blev randomiseret. De skulle have røget mindst 10 pakkeår.

 

Den gennemsnitlige værdi af FEV1 var omkring 39 % af forventet værdi. Patienter, der havde haft astma, KOL-eksacerbation eller luftvejsinfektion inden for 4 uger før randomiseringen, udgik af undersøgelsen.

 

Patienterne var i gennemsnit 65 år gamle, og 75 % var mænd. 30 % var rygere.

 

2.987 patienter blev randomiseret til behandling med tiotropium 18μg dgl. gennem HandiHaler- inhalation. 3.006 patienter blev randomiseret til behandling med placebo. Patienterne i begge grupper fortsatte med sædvanlig medicin dvs. inhalerede kortikosteroider, β2-agonister, kombineret β2-agonist og kortikosteroid og teofyllin, men de måtte ikke tage andre antikolinergika.

 

Patienterne blev fulgt hver 3. måned i de 4 år, undersøgelsen løb.

 

Det primære endepunkt var den årlige grad af nedsættelse af FEV1.

 

Sekundære endepunkter var graden af nedsættelse af gennemsnitlig FVC, livskvalitet målt med SGRQ, eksacerbationer og hospitalisering samt død.

Eksacerbationer blev defineret som forværring af eller indsættelse af mere end et luftvejssymptom (hoste, spytsekretion, purulent spyt, hvæsen eller dyspnø) i 3 dage eller mere og behov for behandling med antibiotika eller systemisk kortikosteroid.

 

Resultater

Den mediane varighed af undersøgelsen var 3,9 år.

 

Nedsættelse af lungefunktion

Den gennemsnitlige nedsættelse af FEV1 var størst i den gruppe af patienter, som afbrød undersøgelsen. Her var nedsættelsen 55±4 ml per år i tiotropiumgruppen og 57±4 ml i placebogruppen.

 

Blandt dem, der fuldendte undersøgelsen, var faldet i tiotropiumgruppen 38±1 ml mod 40±1 ml i placebogruppen. Denne forskel er ikke statistisk signifikant.

 

Der var heller ikke forskel på den årlige nedsættelse af FVC.

 

Tabel 1. Årlig nedsættelse af FEV1 og FVC samt SGRQ score nedsættelse.

  Tiotropium Placebo P-værdi
  N Nedsættelseml/år N Nedsættelseml/år
FEV1          
Før bronkodilatation 2.557 30±1 2.413 30±1  0,95
Efter bronkodilatation 2.554 40±1 2.410 42±1 0,21
FVC          
Før bronkodilatation 2.557 43±3 2.413 39±3 0,30
Efter bronkodilatation 2.554 61±3 2.410 61±3 0,84
SGRQ score 2.505 1,25±0,09 2.362 1,21±0,09 0,78

 

 

De gennemsnitlige værdier for FEV1 og FVC før og efter bronkodilatation var gennem hele undersøgelsen signifikant bedst i tiotropiumgruppen. Forskellen i FEV1 var fra 87 til 103 ml før bronkodilatation og 47 til 65 ml efter bronkodilatation. Denne forskel er statistisk signifikant (P<0,001). Disse mål var dog ikke et endepunkt i undersøgelsen.

 

Livskvalitet

I St. George’s Respiratory Questionaire (SGRQ) vurderes livskvaliteten på en skala fra 0 til 100. En ændring på 4 points eller mere anses at være klinisk betydningsfuld.

 

Forskellen i SGRQscore mellem grupperne var fra 2,3 til 3,3 points (P<0,001). Den gennemsnitlige forskel i SGRQ var 2,7 points (95 % CI 2,0 til 3,3). Det er for lidt til at være klinisk betydningsfuldt.

 

Eksacerbationer

Der var signifikant færre eksacerbationer i tiotropium-gruppen, men ingen forskel i indlæggelseskrævende eksacerbationer.

 

Den gennemsnitlige hyppighed af eksacerbationer faldt fra 0,85 til 0,73 pr. år. Det betyder, at man skal behandle 8 patienter med tiotropium i et år for at undgå en eksacerbation af mindst 3 dages varighed.

 

Den mediane tid til første eksacerbation var i tiotropiumgruppen 16,7 måneder (95 % CI 14,9 til 17,9) mod 12,5 måneder (11,5 til 13,8) i placebogruppen.

 

Mortalitet

Intention-to-treat analyse: 941 patienter døde i undersøgelsen i løbet af 4 år + 30 dage, det præspecificerede effektmål, 14,9 % i tiotropiumgruppen og 16,5 % i placebogruppen. Hazard ratio 0,89 (0,79 til 1,02). Denne forskel var ikke statistisk signifikant. I den protokoldefinerede studieperiode på 4 år var der 921 dødsfald, 14,4 % i tiotropiumgruppen mod 16,3 % i placebogruppen. Hazard ratio 0,87 (0,76 til 0,99). Her er forskellen netop statistisk signifikant.

 

Bivirkninger

Adverse events (bivirkninger/hændelser) blev rapporteret hos 92,6 % i tiotropiumgruppen mod 92,3 i placebogruppen.

 

Andelen af alvorlige adverse events var 51,6 % i tiotropiumgruppen mod 50,2 % i placebogruppen.

 

Dødsfald pga. adverse events var 381 (12,8 %) i tiotropiumgruppen mod 411 (13,7 %) i placebogruppen, hazard ratio 0,84 (0,73 til 0,97).

 

Tabel 2. Uddrag af alvorlige bivirkninger, tilfælde per 100 patientår.

  Tiotropium Placebo Relativ risiko (95 % CI)
Hjerteinsufficiens 0,29 0,48 0,59 (0,37 - 0,96)
Koronararteriesygdom 0,21 0,37 0,58 (0,33 - 1,01)
Myokardieinfarkt 0,69 0,97 0,71 (0,52 - 0,99)
KOL eksacerbation 8,19 9,70 0,84 (0,76 - 0,94)
Dyspnø 0,38 0,62 0,61 (0,40 - 0,94)
Pneumoni 3,28 3,46 0,95 (0,81 - 1,11)
Respirationsinsufficiens 0,90 1,31 0,69 (0,52 - 0,92)

 

Diskussion

Undersøgelsen viste, at ved fortsat behandling med β2-agonister, inhaleret kortikosteroid og teofyllin ændrede behandling med tiotropium 18 µg dgl. ikke reduktionen af FEV1 hos personer med KOL, om end lungefunktionen var bedre i tiotropiumgruppen end i placebogruppen.

 

Undersøgelsen fremhæver, at livskvaliteten blev bedret statistisk signifikant i tiotropiumgruppen, men den ændring, der blev fundet, var ikke klinisk relevant, om end der var flere i tiotropiumgruppen end i placebpgruppen, der opnåede en forbedring i SGRQ på mere end 4 points. Det årlige fald i SGRQ score var ens i de 2 grupper.

 

I denne undersøgelse var det årlige fald i FEV1 numerisk mindre end i andre langtidsundersøgelser (EUROSCOP, ISOLDE, BRONCUS), som fandt en årlig nedsættelse på 44 til 57 ml mod 47 til 69 ml i placebogrupperne. Faldet i FEV1 efter bronkodilatation var 41 ml per år i begge grupper. Faldet i FEV1 var på linie med TORCH undersøgelsen, hvor reduktionen i FEV1 var signifikant mindre i behandlingsgruppen end i placebogruppen (op til 16 ml per år), men undersøgelserne kan, som nævnt, ikke sammenlignes.

 

En af de mulige forklaringer på det lavere fald i FEV1 kan være, at andelen af rygere var mindre – 30 % mod 38-90 % i andre undersøgelser.

 

Omkring 40 % af patienterne droppede ud, før undersøgelsen var afsluttet. Frafaldet var af samme størrelse som i andre KOL-undersøgelser.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Referencer

  1. Tashkin DP, Celli B, Senn S et al. UPLIFT Study Investigators. A 4-Year Trial of Tiotropium in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2008;359:1543-54.
  2. Pauwels RA, Löfdahl CG, Laitinen LA, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. N Engl J Med 1999;340:1948-53. 
  3. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double blind placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320:1297-303.
  4. Decramer M. Rutten-van Mölken M, Dekhuijzen PN, et al. Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;365:1552-60.
  5. Celli BR, Thomas NE, Anderson JA et al. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:332-8.

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top