Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Donepezil og memantin ved Alzheimers demens

Print

Donepezil og memantin ved Alzheimers demens


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

295 hjemmeboende patienter fra UK med Alzherimer´s sygdom i moderat til svær grad (score på SMMSE mellem fra 5-13) indgik i et randomiseret dobbelt blindet placebokontrolleret studie. Alle var i behandling med donepezil ved studiestart.

Donepezil and Memantine in Moderate to Severe Alzheimers Disease trial (DOMINO) (1) søger at belyse effekten af fortsat behandling med donepezil alene, i kombination med memantine og med memantine alene. (1)

 

Det mener IRF

  • Patienter med moderat til svær Alzheimer´s sygdom behandlet med donepezil  har ikke gavn af at skifte til memantin eller blive behandlet med en kombination af donepezil og memantin
  • Studiet giver blandt andet på grund af stort frafald ikke klar hjælp til beslutning om enten at fortsætte eller stoppe behandling med donepezil eller memantine.
  • Resultaterne støtter ikke livslang behandling med donepezil

 

Baggrund

Den medikamentelle behandling af Alzheimers sygdom har siden fremkomsten af  kolinesterase hæmmere ( donepezil, rivastigmin og galantamin) og n-methyl-D-aspartat-(NDMA)-antagonister (memantine) ført til heftige diskussioner om midlernes effekt , alene eller i kombination, samt hvor længe behandlingen med fordel kan udstrækkes. Nogle guidelines anbefaler seponering af kolinesterasehæmmer, når Alzheimer’s udvikles til svær sygdom. Der er meget begrænset evidens til beslutning om at seponere eller fortsætte behandling, når sygdommen progredierer. (2,3)

 

Metode

Undersøgelsen er et randomiseret dobbelt blindt placebokontrolleret multicenter studie fra Storbritanien.
I studiet indgik hjemmeboende patienter med Alzherimers sygdom i moderat til svær grad (score på SMMSE mellem fra 5-13), der havde været i behandling med donepezil (Aricept) i mindst 3 måneder. Patienterne blev randomiseret til 4 grupper.

 

1. Seponering af donepezil og placebo
2. Seponering af donepezil og  memantin
3. Fortsat donepezil og placebo
4. Fortsat donepezil og memantin.


De primære effektmål var ændringer i scores efter 52 uger vurderet ved SMMSE og BADLS (Bristol Activities of Daily Living Scale). SMMSE (Standardized Mini-Mental State Examination) er en standardiseret udgave af den velkendte MMSE med en maksimumscore på 30 for ingen påvirkning af kognitiv funktion.  BADLS er en skala gående fra 0- 60, hvor højere score indikerer forværring/færre færdigheder. De sekundære effekt mål var score i NPI (Neuropsychiatric Inventory , der går fra 0 til 144, hvor højere scores indikerer stigende psykologiske og adfærdsmæssige problemer), score på DEMQOL-Proxy (hvor scores kan varierer fra 31 til 134. Højere scoring antyder bedre livskvalitet) og endelig en caregiver health status GHQ-12 ( scorer fra 0 til 12, hvor højere score indikerer tiltagende psykiske symptomer).

 

Studiet var planlagt til at inkludere 800 patienter. Dette blev justeret til 430 efter en blindet analyse af foreløbige data, viste at variation i data var mindre end forventet. 
Før analyse af data blev startet blev den minimale kliniske betydende forskel fastsat for SMMSE (1,4 points), BADLS (3,5 points) og NPI (8 points) ved vurdering af baseline i de først 127 deltagere i DOMINO. (4) Værdierne baseret på 0,4 SD ændringer fra udgangsværdierne for de første 127 patienter, der fuldførte studiet.
I analyse af data er princippet ITT (intention to treat) brugt, hvor det har været praktisk muligt.

 

Forfatterne  har i vid udstrækning fået honorarer for undervisning eller rådgivning af firmaerne som sælger donepezil, memantin og andet demensmedicin. Fx Bristol-Myers, Eli Lilly, Esai, Lundbeck, Novartis, Pfizer med flere.

 

Resultater

295 patienter blev randomiseret til behandling fra februar 2008 til marts 2010.  Af disse gennemførte 172 personer behandlingen i henhold til protokollen  Det reducerede antal randomiserede patienter skyldtes langsommere rekruttering til studiet end forventet, og det var udelukket at udstrække inklusionsperioden. MRC (UK Medical Research Council), der finansierede undersøgelsen, ville ikke acceptere forlængelse, da de mente at ulemperne ved at forsinke studiet var større end fordelene ved at styrke studiets evidens.

 

I gennemsnit havde patienterne været i behandling med donepezil i 2-3 år. Patienter, der fortsatte behandling med donepezil, opnåede i forhold til patienter, hvor behandlingen blev seponeret, en score på SMMSE, der var højere i gennemsnit 1,9 (95 % CI, 1,3 -2,5 P<0.001) og en score på BADLS, der var lavere 3,0 (95 CI, 1,8 til 4,3; P<0.001). Tydende på en henholdsvis bedre kognitiv funktion og mindre funktionel forringelse, om end forskellen i BADLS var under den værdi, som forfatterne selv havde vurderet som klinisk relevant.
På sekundære effekt mål var der ikke signifikant forskel på de fire grupper.

 

Behandling med memantin alene viste en virkning, der var mindre en den minimale betydende kliniske forskel effektmål. Kombinations behandling med donepezil og memantin var ikke signifikant bedre end donepezil alene.

 

Frafaldet i studiet var stort, størst i gruppen hvor donepezil blev seponeret og skiftet til placebo. Den væsentligste eksklusionsårsag var for lav compliance til behandlingen < 70 %, det var tilfældet i alle 4 arme. I alt gennemførte 58 % hele studieperioden.

 

Diskussion

Studiet viser en beskeden positiv effekt på den kognitive funktion af at fortsætte behandling med donepezil i 12 måneder hos patienter med moderat til svær grad af Alzheimer´s sygdom vurderet med score i SMMSE. Det svarer til det, man tidligere fandt efter 2 års behandling  i AD2000 studiet (4). Forskellen i score på BADLS var mindre end den minimale kliniske betydende forskel.
Forbedringer forbundet med kognition og funktion var relativt små i forhold til det generelle fald i kognitive og funktionelle status hos alle patienterne.

 

En væsentlig svaghed ved studiet er, at der kun blev randomiseret 295 ud af de 430 personer, der var beregnet som minimum for at opnå tilstrækkelig statistisk styrke. Derudover gennemførte kun 172 patienter behandlingen. I analysen af resultater er der ikke taget højde for denne ændring af studiets statistiske styrke, og det er ikke kommenteret i diskussionen. Studiets konklusioner er således forbundet med væsentlige forbehold i forhold til risikoen for type 1 og 2 fejl.


Tidligere studier af memantins effekt har været modstridende (4,5). Det er derfor interessant at notere, at aktuelle studie ikke finder nogen effekt af memantin hverken i monoterapi eller som tillæg til donepezil.


Anmeldelsen har været forelagt Dansk Neurologisk Selskab som ikke har svaret.

 

Referencer

  1. Howard R et al. Donepezil and Memantine for Moderate-to-Severe Alzheimer´s disease. N Engl J Med 2012;366:893-903.
  2. Medicin mod Alzheimer´s sygdom
    IRF Nyt 2.oktober 2007
  3. Schneider L. Discontinuing Donepezil or Starting Memantine for Alzherimer´s Disease. N Engl J Med 2012; 366: 957-959. (editorial)
  4. Howard R, Philips P, Johnson T, et al. Determining the minimum clinically important differences of outcomes for the DOMINO trial. Int J Geriatr Psychiatry 2010;26:812-7
  5. AD2000 Collaborative Group. Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer’s disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet 2004;363:2105-15. 
  6. Areosa Sastre A, Sherriff F, McShane R. Memantine for dementia. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 3.

Kontakt: Jens Berner jep@dkma.dk  

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 28. juni 2012.

 


 

Siden sidst opdateret: 30. oktober 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top