Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Første direkte sammenligning af tre TNF alfa-hæmmere til reumatoid artrit

Print

Første direkte sammenligning af tre TNF alfa-hæmmere til reumatoid artrit


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

  • Studiet er den første direkte sammenligning af de tre TNF alfa-hæmmere adalimumab (Humira), etanercept (Enbrel) eller infliximab (Remicade) til behandling af reumatoid artrit (RA), hvor den primære effektparameter bl.a. er klinisk remission.
  • Studiet udspringer fra den danske, landsdækkende reumatologiske database, DANBIO.
  • I studiet indgår 2.326 patienter i førstegangsbehandling med ovennævnte TNF alfa-hæmmere.
  • Det undersøges, hvilke faktorer der er afgørende for behandlingssucces, og de tre lægemidler sammenlignes mht. behandlingsrespons, remissionsrater, anvendte doser og behandlingsadhærens (drug survival).

Studiet viser

  • Høj alder, lavt funktionsniveau, antal tidligere DMARDs og samtidig prednisolonbehandling er negative prediktorer for et godt behandlingsrespons eller remission.
  • For EULAR og ACR respons samt CDAI remission er succesraten signifikant højere ved både adalimumab og etanercept sammenlignet med infliximab.
  • Efter korrektion for diverse confoundere er der ca. dobbelt så stor chance for at opnå et godt ACR respons på hhv. adalimumab (19 %) og etanercept (17 %) sammenlignet med infliximab (11 %).
  • Der er i gennemsnit anvendt ca. 25 % mere infliximab per patient end den anbefalede vedligeholdelsesdosis. For de andre stoffer stemmer de anvendte og de anbefalede doser overens.
  • Der er en højere grad af adhærens til etanercept end til adalimumab - og lavest til infliximab.

IRF mener

  • Undersøgelsens mest markante resultat er, at der er forskel mellem præparaterne, og ved korrektion for  baselineforskelle findes denne forskel stadig.
  • Det synes på baggrund af denne undersøgelse ikke længere at være hensigtsmæssigt at anbefale infliximab som førstevalgspræparat, idet hverken effektmæssige eller patientvurderede fordele kan påvises.

Metode

Studiet er et longitudinelt registerstudie, der udspringer af den danske, landsdækkende reumatologiske database DANBIO. I DANBIO har danske reumatologer siden 2000 registreret alle deres patienter i biologisk behandling, og siden 2006 er også patienter i ikke-biologisk behandling registreret.

 

I undersøgelsen indgår TNF alfa-hæmmer naive patienter med reumatoid artrit (RA), som har aktiv sygdom trods behandling med mindst ét konventionelt gigtlægemiddel. Samtidig behandling med methotrexat (MTX), prednisolon etc. er tilladt, idet studiet afspejler rutinebehandling af RA-patienter i Danmark.
Alle patienter i førstegangsbehandling med enten adalimumab, etanercept eller infliximab i perioden oktober 2000 til april 2009 er inkluderet.
Patienterne er registreret mindst 2 gange årligt. I databasen registreres al reumatologisk lægemiddelbehandling, dosis, ordinations- og seponeringsdatoer og grund til seponering. Herudover CRP-niveau, antal hævede og ømme led ud af 28 og behandlervurderet globalVAS. Endelig registreres også patientvurderet smerteVAS og globalVAS, samt patientens vurdering af funktionsniveau (HAQ).

Det undersøges, hvilke faktorer der er afgørende for behandlingssucces, og de tre lægemidler sammenlignes mht. behandlingsrespons (ACR50 og 70 respons og EULAR moderat og godt respons) og remissionsrater (DAS28 og CDAI) efter hhv. 6 og 12 måneder, samt behandlingsadhærens (drug survival).

 

Undersøgelsen er så vidt vides den første direkte sammenligning af de tre lægemidler, hvor det primære mål for behandlingssucces er bl.a. remission.

Resultater

Kohorten består af 2.326 patienter. 675 (29 %) er i behandling med adalimumab (Humira), 517 (22 %) med etanercept (Enbrel) og 1.134 (49 %) med infliximab (Remicade).
Det kumulerede antal patientår er hhv. 1.349, 1.161 og 2.286.

I den samlede kohorte er der efter 6 måneders behandling 19 % og 41 % som har opnået et godt respons (hhv. ACR70 og EULAR) og 25 % og 13 % som er i remission (hhv. DAS28 og CDAI).

 

Prediktive faktorer
Høj alder, lavt funktionsniveau, antal tidligere DMARDs og samtidig prednisolonbehandling er negative prediktorer for et godt behandlingsrespons eller remission. MTX behandling, køn og sygdomsvarighed influerer derimod ikke entydigt på behandlingens effektivitet.

 

Behandlingernes effektivitet
Man udregner både rene respons- og remissionsrater og LUNDEX-korrigerede rater, hvor der tages hensyn til, hvor mange af de inkluderede, der stadig er i behandling på det givne tidspunkt. I udregningen af de rene respons- og remissionsrater er patienter, som var i behandling i mindre end 6 måneder ekskluderet (449), mens disse indgår i de LUNDEX-korrigerede rater.

For samtlige af de nedenfor nævnte repons- og remissionsparametre (både rene og LUNDEX-korrigerede) er der signifikant forskel mellem præparaterne (p < 0,0001).

 

Tabel 1. Respons- og remissionsrater. LUNDEX-korrigerede rater i parentes.

 

Adalimumab Etanercept Infliximab

 

6 mdr. 12 mdr. 6 mdr. 12 mdr. 6 mdr.

12 mdr.

EULAR godt repons

52 %

(41 %)

57 %

(39 %)

42 %

(34 %)

49 %

(36 %)

34 %

(27 %)

40 %

(25 %)

ACR50 respons

45 %

(36%)

53 %

(35 %)

40 %

(32 %)

45 %

(32 %)

31 %

(25 %)

38 %

(23 %)

ACR70 respons  24 %

(19 %)

  30 %

(20 %)

  21 %

(17 %)

  27 %

(19 %)

  14 %

(11 %)

17 %

(11 %)

DAS28 remission    32 %

(26%)

  39 %

(27 %)

  26 %

(21 %)

  33 %

(24 %)

  21 %

(17 %)

  27 %

(16 %)

CDAI remission 18 %

(15 %)

 25 %

(17 %)

13 %

(10 %) 

 18 %

(13 %)

 10 %

(8 %)

 16 %

(10 %)

 

Resultaterne i tabel 1 understøttes af CRP-niveauerne, som falder mest i adalimumab-gruppen og mindst i infliximab-gruppen (18 mg/ml hhv. 14 mg/ml).

 

Efter korrektion for forskelle i køn, alder, sygdomsvarighed, seropositivitet, DAS28-score, samtidig MTX-behandling, antal tidligere DMARDs, HAQ-score og behandlingssted er der foretaget parvise sammenligninger efter 6 måneder på per protokol populationen. De parvise sammenligninger viser, at:

- adalimumab for samtlige parametre er signifikant bedre end infliximab,

med Odds Ratios (ORs) mellem 1,78 (95 % CI 1,37 – 2,31) og 2,76 (2,04 – 3,74)
- etanercept er signifikant bedre end infliximab vedr. ACR og EULAR respons,
med ORs mellem 1,41 (1,09 – 1,84) og 1,99 (1,45 – 2,72)
- adalimumab er signifikant bedre end etanercept vedr. godt EULAR respons og CDAI remission,
med ORs på 1,49 (1,13 – 1,96) og 1,58 (1,07 – 2,34).

 

 

Anvendte doser
De anvendte gennemsnitlige vedligeholdelsesdoser er beregnet, og sammenlignet med de anbefalede vedligeholdelsesdoser.

- for adalimumab er den gennemsnitlige vedligeholdelsesdosis 1.099 mg ± 9,5 mg/år (anbefalet: 1.040 mg/år)
- for etanercept er den gennemsnitlige vedligeholdelsesdosis 2.533 mg ± 6,2 mg/år (anbefalet: 2.600 mg/år)
- for infliximab er den gennemsnitlige vedligeholdelsesdosis 1.949 mg ± 40 mg/år (anbefalet: 1.417 mg/år)

 

Adhærens
48 måneder efter behandlingsstart er 52 % (95 % CI 46 – 57 %) stadig i behandling med adalimumab, 56 % (51 - 62 %) med etanercept og 41 % (37 - 44 %) med infliximab.
Efter korrektion for diverse influerende faktorer er hazard ratio (HR) for behandlingsophør højest for infliximab og lavest for etanercept.

Diskussion

Trods et massivt behov er der endnu ikke publiceret randomiserede, direkte sammenligninger af de biologiske lægemidler til behandling af reumatoid artrit. Behovet er stort, fordi en markant del af sygehusenes lægemiddelbudgetter går til netop disse lægemidler, og en afklaring af, om pengene bruges til de bedste lægemidler, ville være kærkommen. Metaanalyser (2-5) har ikke kunnet påvise forskelle præparaterne i mellem, men vidde konfidensintervaller tyder på, at grunden er manglende statistisk styrke. Internationalt og i Danmark har konklusionen hidtil været, at de tre ovennævnte TNF alfa-hæmmere er lige effektive, og valget mellem dem baseres derfor på pris og doseringsmåde (6).

 

Med nærværende registerundersøgelse er vi kommet afklaringen et skridt nærmere. Registerstudiers største svaghed – den manglende randomisering, og deraf følgende mulighed for signifikante forskelle i baselineværdier grupperne i mellem – ser dog ikke ud til at spille den store rolle her. Undersøgelsens mest markante resultat er, at der er forskel mellem præparaterne, og ved korrektion for netop baselineforskelle findes denne forskel stadig.

 

I denne undersøgelse sniger sig dog en anden svaghed ind. Nemlig det faktum, at effekten af infliximab – som falder dårligst ud i de fleste sammenligninger – vurderes umiddelbart før en ny dosis gives, altså på det tidspunkt, hvor serumkoncentrationen er lavest. For de andre præparater vurderes effekten vilkårligt i forhold til doseringstidspunktet. Hvor stor indflydelse monitoreringstidspunktet præcis har, vides ikke. Resultaterne vedrørende klinisk effektivitet understøttes af resultaterne vedr. adhærens, som kan ses som en surrogatmarkør for lægemidlets samlede effekt- og bivirkningsprofil, idet adhærensen bl.a. afspejler patientens og lægens vilje til at fortsætte behandling.

 

Det synes på baggrund af denne undersøgelse ikke længere at være hensigtsmæssigt at anbefale infliximab som førstevalgspræparat, idet hverken effektmæssige eller patientvurderede fordele kan påvises.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

1. Hetland ML, Christensen IJ, Tarp U et al. Direct Comparison of Treatment Responses, Remission Rates, and Drug Adherence in Patients With Rheumatoid Arthritis Treated With Adalimumab, Etanercept, or Infliximab. Results From Eight Years of Surveillance of Clinical Practice in the Nationwide Danish DANBIO Registry. Arthritis Rheum 2010; 62: 22–32.
2. Gartlehner G, Hansen RA, Jonas BL, Thieda P, Lohr KN. The comparative efficacy and safety of biologics for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review and metaanalysis. J Rheumatol 2006;33:2398–408.
3. Hochberg MC, Tracy JK, Hawkins-Holt M et al. Comparison of the efficacy of the tumor necrosis factor α blocking agents adalimumab, etanercept, and infliximab when added to methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62 Suppl 2:ii13–6.
4. Donahue KE, Gartlehner G, Jonas DE et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008;148:124–34.
5. Lee YH, Woo JH, Rho YH et al. Meta-analysis of the combination of TNF inhibitors plus MTX compared to MTX monotherapy, and the adjusted indirect comparison of TNF inhibitors in patients suffering from active rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2008;28:553–9.
6. Reuther LØ, Christensen HR, Mikkelsen C: Mulighed for ændring af ordinationsmønster. Ugeskrift for Læger 2009;37:2655-6.

 

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 8. februar 2010. Revideret 2. marts 2010.

 

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Reumatologisk Selskab og Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, som ikke har svaret på henvendelsen. 


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top